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  4. STAT3が誘発するS1PR1発現は腫瘍での持続性STAT3活性化に重要である
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がん：STAT3が誘発するS1PR1発現は腫瘍での持続性STAT3活性化に重要である

Nature Medicine 16, 12 doi: 10.1038/nm.2250

インターロイキン6（IL-6）-JAK（Janus kinase）シグナル伝達は、がんにおける持続的なSTAT3（signal transducer and activator of transcription-3）活性化に極めて重要とみられている。だが、IL-6が誘発するSTAT3活性化は通常は一過性である。今回我々は、腫瘍細胞および腫瘍微小環境中での持続的なSTAT3活性化を引き起こす重要な機構を突き止めた。STAT3陽性腫瘍では、リゾリン脂質のスフィンゴシン1リン酸（S1P）に対するGタンパク質共役受容体であるスフィンゴシン1リン酸受容体1（S1PR1）の発現が上昇していることがわかった。STAT3はS1pr1遺伝子の転写因子である。S1pr1発現の増加は相互的にSTAT3を活性化し、Il6遺伝子発現を上昇させ、その結果STAT3に依存する形で腫瘍増殖と転移を促進する。腫瘍細胞あるいは免疫細胞でのS1pr1のサイレンシングは、腫瘍のSTAT3活性、腫瘍の増殖と転移を阻害する。IL-6による一過的なSTAT3活性化とは対照的に、S1P-S1PR1が誘発するSTAT3活性化は持続的である。S1PR1によるSTAT3活性化の一因は、JAK2チロシンキナーゼ活性の上昇である。STAT3が誘発するS1PR1発現とS1P-S1PR1経路によるSTAT3活性の相互的な調節は、がん細胞と腫瘍微小環境における持続的なSTAT3活性化と悪性化に対する主要な正のフィードバック回路となっていることを示す。
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