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肥満：ホスホイノシチド3-キナーゼの調節サブユニットはX-box-binding protein-1の核蓄積を増加させて小胞体ストレス応答を調節する

2010年4月1日 Nature Medicine 16, 4 doi: 10.1038/nm.2121

クラスIaホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）は、インスリンの代謝作用に不可欠なメディエーターであり、触媒サブユニット（p110αあるいはp110β）と調節サブユニット（p85α、p85βあるいはp55γ）から構成されている。本論文では、p85αが小胞体ストレス依存性に、異常タンパク質応答（UPR）の転写メディエーターであるX-box-binding protein-1（XBP-1）と結合することを示す。p85αのノックアウトあるいはノックダウンを行った細胞株は、XBP-1の小胞体ストレス依存的な核蓄積の低下、UPR標的遺伝子の誘導低下、およびアポトーシスの割合の増加などのUPRの著明な変化を呈する。これには、inositol-requiring protein-1α（IRE1α）およびactivating transcription factor-6α（ATF6α）の活性化低下を伴う。肝臓のp85αを欠失させたマウス（L-Pik3r1^-/-）では、ツニカマイシン投与後に同様なUPR減弱が示され、炎症応答の増加が引き起こされる。したがって、p85αはインスリン作用の中心であるPI3K経路と小胞体ストレス（この状態が解消されないとインスリン抵抗性が引き起こされる）に対する細胞応答調節との間の、これまで知られていなかったリンクとなっている。

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