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肥満：組織因子−プロテアーゼ活性化受容体2 シグナル伝達は食餌誘発性肥満と脂肪組織の炎症を促進する

2011年11月1日 Nature Medicine 17, 11 doi: 10.1038/nm.2461

血液凝固カスケード反応を引き起こす組織因子は、プロテアーゼ活性化受容体2（PAR2）の凝固因子VIIaに依存する活性化を誘導する。今回我々は、肥満およびその合併症におけるこのシグナル伝達経路の役割を明らかにする。PAR2（F2rl1）、あるいは組織因子の細胞質内ドメインを欠損するマウスは、高脂肪食により誘発される体重増加とインスリン抵抗性が生じにくい。造血細胞で組織因子−PAR2シグナル伝達を遺伝的手法により除去すると、脂肪組織のマクロファージによる炎症が減弱し、マクロファージ組織因子シグナル伝達特異的な薬理学的阻害はインスリン抵抗性を速やかに軽減した。これとは対照的に、非造血細胞の組織因子−VIIa-PAR2シグナル伝達は肥満を特異的に促進した。その機序は、脂肪細胞組織因子の細胞質ドメインに依存するVIIaシグナル伝達がAktリン酸化を抑制し、これに伴い肥満と代謝の重要な調節因子の転写に有害な変化が生じることによる。脂肪細胞の組織因子をin vivoで薬理学的に阻害すると、これらの組織因子−VIIaシグナル伝達の影響が消失し、エネルギー消費が速やかに増加した。したがって、組織因子シグナル伝達の阻害は、肥満で障害されている代謝とインスリン抵抗性を改善するための治療法となる可能性がある。

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