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神経変性疾患：ハンチントン病哺乳類モデルで見られる、複数のSirt1標的活性化を介するSirt1の神経保護的役割

2012年1月1日 Nature Medicine 18, 1 doi: 10.1038/nm.2558

ハンチントン病は致死性の神経変性疾患で、ハンチンチン（HTT）タンパク質中のポリグルタミン反復配列の伸長によって引き起こされる。我々はこれまでに、カロリー制限がハンチントン病の症状を軽減し、ハンチントン病のモデルマウス（ハンチントン病マウス）で疾患の進行を遅らせることを明らかにした。本論文では、カロリー制限が代謝に及ぼす有益な効果のメディエーターであるサーチュイン1（Sirt1）の過剰発現は、ニューロンを変異型HTTの毒性から保護するが、Sirt1が減少すると変異型HTTの毒性が増悪することを報告する。Sirt1の過剰発現はハンチントン病マウスで運動機能を改善し、脳萎縮を低減し、変異型HTTを介する代謝異常を減弱させる。機序のさらなる研究から、Sirt1は、変異型HTTが誘導する脳由来神経栄養因子（BDNF）濃度低下とその受容体（TrkB）のシグナル伝達減弱を防ぎ、また線条体でのDARPP32（dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein, 32 kDa）の濃度を回復させることが示唆された。Sirt1のデアセチラーゼ活性は、ハンチントン病の細胞モデルでSirt1を介する神経保護に必要である。特に、変異型HTTがSirt1と相互作用し、Sirt1のデアセチラーゼ活性を阻害することがわかったのは注目すべきである。この阻害の結果、Foxo3a（forkhead box O3A）などのSirt1基質の過剰アセチル化が引き起こされ、それによってSirt1の生存に有利に働く機能が阻害される。Sirt1の過剰発現は、変異型HTTが誘導するデアセチラーゼ欠乏に対抗して、Foxo3aの脱アセチル化を高め、細胞生存を促進する。これらの知見は、哺乳類のハンチントン病モデルでのSirt1の神経保護的役割を明らかにしており、ハンチントン病の神経保護戦略の開発に新しい道を開く。

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