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阻害性抗体：活性化マトリックスメタロプロテアーゼの触媒活性を持つ亜鉛複合体を標的とする 抗体は治療有効性を示す

2012年1月1日 Nature Medicine 18, 1 doi: 10.1038/nm.2582

内在性のメタロプロテアーゼ組織インヒビター（TIMP）は、生理的および病的細胞過程の調節に重要な役割を持つ。TIMPが持つ阻害作用の分子機構を模倣すると同時に選択性を向上させることは、抗体を用いる治療法にとって難しい問題だが、実現が期待されている。TIMPは、種類の異なるタンパク質間の相互作用を用いて、触媒として働く金属イオンだけでなく、酵素の表面にある残基との間にも強力な結合を形成している。我々は、分子模倣の複数の特徴を利用する革新的な免疫戦略により、ゼラチナーゼ（マトリックスメタロプロテアーゼ2および9）活性化型への結合がTIMPと同じような機序によっている阻害性抗体を作出した。すなわち、金属結合酵素の活性中心に存在する触媒活性を持つ亜鉛-ヒスチジン複合体の保存された構造を模倣した合成分子でマウスをまず免疫した。この免疫過程により、選択性のある機能阻害性モノクローナル抗体群が得られ、これらは内在性ゼラチナーゼの触媒活性をもつ亜鉛-タンパク質複合体と酵素表面の高次構造エピトープを標的としていた。TIMPが関連する炎症性腸疾患のマウスモデルで、これらの抗体の治療能力が実証された。我々は、TIMPが用いる機構の模倣により、調節異常を起こしたメタロプロテアーゼのin vivo活性を標的として有効性を発揮する阻害性抗体を作るという一般的な実験戦略を提案する。

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