糖尿病：尿細管のSirt1は足細胞でのクローディン1過剰発現をエピジェネティックに抑制することで糖尿病性腎症におけるアルブミン尿を抑制する

サーチュイン1（Sirt1）は、細胞および全身の代謝に多数の良好な影響を与えることが知られているNAD⁺依存性デアセチラーゼで、腎臓の皮質および髄質に発現している。Sirt1は、糖尿病などの加齢関連疾患に防御効果を持つことが明らかになっている。本論文では、糖尿病における腎障害にSirt1が果たす防御的役割を検討した。ストレプトゾトシン誘発性、あるいは肥満（db/db）誘発性の糖尿病マウスでは、アルブミン尿が発生する前に近位尿細管（PT）でのSirt1発現が低下していることが分かった。糖尿病により引き起こされる糸球体変化は、PT特異的なSIRT1トランスジェニックマウスでは抑制され、Sirt1ノックアウトマウスでは悪化し、また非糖尿病Sirt1ノックアウトマウスではアルブミン尿が見られることから、PTのSirt1は糸球体機能に影響を与えると考えられる。糸球体足細胞でのSirt1発現低下と、SIRT1を介するエピジェネティックな調節による密着結合タンパク質クローディン1の足細胞での発現亢進が、アルブミン尿の発生に関わっていた。5/6腎摘出マウスではこれらの現象、すなわちSirt1によるアルブミン尿抑制効果は観察されなかった。また、我々は、培養上清由来のニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）、光活性化可能なNMNの自家発光測定および蛍光標識NMNの注入を用いて、PTから糸球体への逆行性の相互作用も実証した。糖尿病患者では、SIRT1とクローディン1の腎臓での発現レベルはタンパク尿レベルと相関していた。これらの結果は、PTのSirt1が、糸球体周辺のNMN濃度を維持することで足細胞機能に影響を与え、糖尿病におけるアルブミン尿を防御することを示唆している。