精神疾患：酸性スフィンゴミエリナーゼ−セラミド系は抗うつ剤の作用を仲介する

うつ病は、非常に広くみられる重篤な気分障害で、抗うつ剤を使って治療が行われる。抗うつ剤の分子標的は明確にする必要がある。我々は、酸性スフィンゴミエリナーゼ（Asm）−セラミド系の、抗うつ剤の標的としての役割を調べた。抗うつ剤アミトリプチリンとフルオキセチンは、治療に使われる程度の濃度で、海馬のAsm活性とセラミド濃度を低下させ、神経細胞の増殖、成熟化および生存を促進し、ストレス誘発性うつ病のマウスモデルで行動を改善した。Asmを遺伝的に欠損させると、このような影響が消失した。Asmを過剰発現するマウス、酸性セラミダーゼヘテロ接合体を持つマウス、セラミド代謝の遮断薬を投与、あるいはC16セラミドを直接海馬に注入したマウスは、対照マウスに比べて、セラミド濃度が高く、神経細胞の増殖、成熟化および生存の速度が遅く、ストレスがない場合でもうつ病様行動を示した。抗うつ剤を使ってAsmを阻害しセラミド量を低下させると、このような影響が正常化された。したがって、セラミド量を低下させることは、将来、抗うつ剤開発の中心的目標となるかもしれない。