結核：スペクチナミド類は細菌に備わっている薬剤排出能に負けない、新種の半合成抗結核薬である

古典的な抗生物質であるスペクチノマイシンは細菌のタンパク質合成の強力な阻害剤だが、抗マイコバクテリア活性が強くないため、結核治療への臨床応用は限られている。我々は、構造ベースの設計法を用いて、選択的リボソーム阻害および優れた狭域抗結核活性を持つ、一連の新規な半合成スペクチノマイシン類似体を作製した。これらのスペクチナミド類は、複数のマウス感染モデルで良好な耐容性を示し、肺のマイコバクテリア負荷を大幅に低下させ、生存数を増加させた。in vitro研究によって、既存の結核治療薬との交差耐性がないこと、多剤耐性（MDR）結核菌および超多剤耐性結核菌に対する活性、また優れた薬理学的プロファイルが実証された。これらの強力な抗結核特性のカギとなるのは、Rv1258c排出ポンプを回避するための構造修飾であった。Rv1258c排出ポンプはMDR株で上方制御されており、マクロファージ誘導性の薬剤耐性に関わっている。スペクチナミド類の結核に対する有効性は、古典的な抗生物質の合成時の修飾によって、病原菌に本来備わっている排出ポンプを介して生じる耐性という難問が克服できることを実証しており、また標的に基づく結核治療薬の創薬の機会を広げるものだ。