肥満：LTB4はマクロファージ、肝細胞、筋細胞への作用により、肥満マウスでインスリン抵抗性を亢進する

インスリン抵抗性は、組織の慢性的炎症やインスリンシグナル伝達の異常など、複数の病態生理学的機序が働いた結果として生じる。我々は、高脂肪食で飼育した肥満マウスでは肝臓、筋および脂肪組織で走化性を誘導するエイコサノイドLTB4が高濃度になることを見いだした。LTB4受容体のLtb4r1を遺伝学的あるいは薬理学的な機能喪失によって阻害すると、抗炎症性の表現型が誘導され、インスリン抵抗性と脂肪肝が起こりにくくなった。in vitroでのLTB4投与は、マクロファージの走化性を直接的に亢進させ、炎症経路を刺激し、L6筋細胞でインスリン誘導性グルコース取り込みを低下させ、マウス初代肝細胞ではインスリンが仲介するグルコース産生抑制を障害した。これはインスリン刺激によって起こるAktリン酸化の減少とIrs-1/2のセリンリン酸化の増加を伴い、これらの事象のすべてはLtb4r1シグナル伝達の下流にある2つのメディエーター、Gα iとJnk1に依存していた。以上の結果は、肝細胞と筋細胞のインスリン抵抗性にLTB4-Ltb4r1シグナル伝達経路が果たす新たな役割を明らかにしており、in vivoでのLtb4r1阻害がロバストなインスリン感受性改善効果をもたらすことを示している。