神経変性疾患：α-シヌクレインによるアミロイドβ斑形成の阻害

アミロイドβ（Aβ）斑、またα-シヌクレイン（α-syn）が豊富に含まれるレビー小体はそれぞれ、アルツハイマー病（AD）あるいはパーキンソン病の主な神経病理学的特徴である。レビー小体を伴う認知症（DLB）の患者の大部分や、AD症例の50％以上ではこのような病理学的特徴が重複している。それらの患者の脳では、レビー小体だけではなく、Aβ斑が蓄積したジストロフィー性神経突起にもかなりのα-syn蓄積が見られる。Aβとα-synの結合や共凝集については複数の研究で報告されているが、アミロイド斑形成におけるα-synの役割の詳細は解明されていない。今回我々は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）トランスジェニックマウス（ニューロン特異的なThy-1プロモーターの制御下でAPP695^KM670/671NLおよびPSEN1^L166Pを発現する。以下APPPS1とする）にα-synを含む調製物を脳内注入した。意外なことに、in vivoではαsynはAβ斑形成を誘発することはなく、SNCA^A30Pを共発現するAPPPS1マウス（以下APPPS1×[A30P]aSYNダブルトランスジェニックマウスとする）では斑形成を阻害した。これに伴って、全Aβレベルは変化しないにもかかわらず、脳脊髄液のAβレベルの増加が見られた。Aβを含む脳ホモジネートの斑形成活性はα-synによって大幅に低下し、[A30P]aSYNトランスジェニックマウス由来の移植組織ではAβ蓄積が抑制されたことは重要である。従って我々は、Aβとα-synとの相互作用はAβ蓄積の阻害と斑形成減少を引き起こすと結論する。