がん治療：PIM1キナーゼはトリプルネガティブ乳がんで細胞死、腫瘍増殖、化学療法応答性を調節している

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は予後が不良で、標的治療が存在しない。我々はTNBC患者のゲノムデータセットではがん原遺伝子PIM1のコピー数と発現量が増大していることを突き止めた。TNBC細胞の増殖と細胞死からの防御はPIM1に依存しているが、非悪性の乳腺上皮細胞ではこのような依存性は見られなかった。PIM1をノックダウンすると、抗アポトーシス因子BCL2の発現が低下し、アポトーシスのプライミングに関して行ったダイナミックBH3プロファイリング（DBP）によって、TNBC細胞株ではPIM1がミトコンドリアを介したアポトーシスを防止していることが明らかになった。TNBC腫瘍やその細胞モデルでは、PIM1発現は転写因子MYCを含む複数の転写シグネチャーと関連していて、TNBC細胞株でPIM1量を大幅に減少させると、細胞集団の増殖とMYC標的遺伝子MCL1の発現量が、MYCに依存する形で低下した。PIMキナーゼを広く阻害するAZD1208を投与すると、細胞株と患者由来異種移植片の両方で増殖が障害され、標準治療の化学療法に対する感受性が増大した。本研究は、PIM1がTNBCでの悪性細胞選択的標的であり、TNBCを化学療法誘導性のアポトーシス細胞死に感受性とするためのPIM1阻害剤の使用が効果を発揮する可能性を明らかにしている。