てんかん：TARPγ-8によって誘導される前脳選択的AMPA受容体拮抗作用は抗てんかん機構となる

治療指数を最適化するために特定の神経回路を薬理学的に操作することは、神経学と精神医学の分野での目標だが、いまだに達成されていない。AMPA受容体は興奮性シナプス伝達に重要で、そのアンタゴニストは抗てんかん薬となる。ペランパネル（ファイコンパ）などのAMPA受容体アンタゴニストは、てんかんに対して唯一認可されている拮抗薬で、効果的だがめまいと運動障害を引き起こす。我々は、小脳のAMPA受容体を遮断することなく、前脳のAMPA受容体だけを遮断すれば、運動障害なしの抗てんかん作用が見られるのではないかと考えた。AMPA受容体の補助タンパク質TARPγ-8は前脳に選択的に発現され、AMPA受容体の薬理学的性質を調節する。我々はこの性質に着目して、γ-8を含む組換えAMPA受容体と本来のAMPA受容体の両方に対して選択的に拮抗作用を発揮するが、γ-2（小脳）や他のTARPメンバーを持つAMPA受容体とは拮抗しないLY3130481を見つけ出した。γ-8に独特な2つのアミノ酸残基がこの選択性を決定していた。また、海馬で発現するAMPA受容体では拮抗作用が見られたが、小脳のAMPA受容体では拮抗作用が見られないことが、てんかん患者由来の組織を使って観察された。このような選択的活性に対応して、LY3130481はラットとマウスで複数種の発作を防止し、運動に関する副作用は見られなかった。以上の結果は、治療目的で特定の神経回路を標的とする、合理的に開発された最初の分子を明らかにしている。