骨髄異形成症候群：Rps14のハプロ不全はS100A8とS100A9を介して赤芽球分化停止を引き起こす

骨髄異形成症候群（MDS）の第5染色体長腕欠失〔del（5q）〕サブタイプで見られる赤血球形成障害は、リボソームタンパク質小サブユニット14をコードするRPS14のヘテロ接合性欠失と結びつけられてきた。我々はRps14を条件付け不活性化できるマウスを作製し、腫瘍抑制タンパク質p53（マウスではTrp53にコードされる）に依存する赤芽球分化異常を明らかにした。この異常は、赤芽球が多染性から正染性へと移行する際に起こるアポトーシスを特徴とする。この異常によって加齢依存性の進行性貧血、巨核球異形成、造血幹細胞（HSC）の静止期消失が引き起こされた。定量的プロテオミクスによる評価では、変異型赤芽球では自然免疫シグナルに関わるタンパク質の発現レベルが上昇していて、特にS100カルシウム結合タンパク質でヘテロ二量体を形成しているS100a8とS100a9の発現上昇が著しかった。S100a8（発現が変異型の赤芽球、単球、マクロファージで上昇している）は、Rps14の欠失により引き起こされる赤芽球異常に機能的に関わっている。それは、野生型赤芽球では組換えS100a8を加えるだけで分化異常が引き起こされ、S100a8を遺伝学的に不活性化すると、Rps14ハプロ不全HSCの赤芽球分化が救済されるからである。我々の結果は、del（5q）MDSでのRps14のハプロ不全と自然免疫系の活性化、S100A8とS100A9の発現誘導とを関連づけるもので、これらがp53依存的な赤芽球分化異常につながる。