がん：RORγはアンドロゲン受容体の発現を促進し、去勢抵抗性前立腺がんの治療標的となる

アンドロゲン受容体（AR）は、ヒト去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）では過剰に発現し、過活性化している。しかし、CRPCでのAR過剰発現の決定因子についてはよく分かっていない。本論文では、転移性CRPCではRORγ（retinoic acid receptor-related orphan receptor γ）が過剰発現し、増幅されていること、また腫瘍ではRORγがAR発現を促進していることを示す。RORγはNCOA（nuclear receptor coactivator：別名SRC）1および3をAR-RORE（ROR response element）に動員し、AR遺伝子の転写を活性化する。RORγのアンタゴニストは、前立腺がん（PCa）細胞株や腫瘍組織でARおよびそのバリアントであるAR-V7の両方の発現を抑制する。RORγアンタゴニストはまた、ARの結合、H3K27acの存在量およびAR標的遺伝子のネットワークの発現をゲノム全体にわたって顕著に低下させる。さらに、RORγアンタゴニストはARを発現する複数の異種移植PCaモデルでの腫瘍増殖を抑えたが、ARが発現していないモデルではこのような影響は見られなかった。またマウスでは、RORγアンタゴニストが、明らかな毒性を生じることなく、CRPC腫瘍を効果的にエンザルタミド感受性にした。まとめると今回の結果は、CRPCではRORγがARの上流で作用することで重要な役割を果たしていて、進行PCaでの有望な治療標的となることを示している。