神経膠腫：神経膠腫幹細胞をBMI1とEZH2との同時阻害を介して標的とする

神経膠芽腫は血管新生と偽柵状壊死が特徴の致死性がんである。本論文では、このような組織学的特徴が異なる転写プログラムに関連していて、前神経プロファイルを示す血管領域と間葉パターンを示す低酸素領域があることを明らかにする。これらの領域には神経膠腫幹細胞（GSC）が存在するので、これら2つのニッチのエピジェネティックな調節を調べた。前神経性の血管周囲GSCはEZH2を活性化したが、低酸素領域の間葉性GSCはBMI1タンパク質を発現しており、BMI1はストレス下ではE3リガーゼRNF144Aの発現低下により細胞の生存を促進した。遺伝学的および薬理学的阻害の両方を用い、前神経性GSCはEZH2破壊に選択的な感受性を示すが、間葉性GSCはBMI1阻害の方により高い感受性を示すことが明らかになった。神経膠芽腫が前神経性および間葉性の両方のGSCを含むことから、EZH2とBMI1の両方を標的とすると、培養細胞およびin vivoの両方で、いずれかの単剤の単独使用より有効性が増大することが分かった。この結果は、神経膠芽腫内のエピジェネティックな調節因子の複数を同時に標的とする戦略は、腫瘍内不均一性によって引き起こされる治療抵抗性を打破するのに有効であることを示唆している。