白血病：ドナーCD19 CAR T細胞は強力な移植片対リンパ腫活性を発揮するが、移植片対宿主活性は減弱する

同種造血幹細胞移植（allo-HSCT）は、血液悪性腫瘍の根治療法となる可能性がある。しかし、移植片対宿主病（GVHD）およびallo-HSCT後の再発は、allo-HSCTの成功を妨げる主な障害となっている。キメラ抗原受容体（CAR）は、養子移入されたT細胞の腫瘍細胞認識を誘導する。CD19はCAR標的として注目されており、ほとんどのB細胞腫瘍だけでなく、健常なB細胞でも発現されている。CD19を標的とする自家T細胞を用いた臨床試験は、多様なB細胞腫瘍で非常に有望であることが示された。同種CAR T細胞の使用は、GVHD発症のリスクを増加させる可能性が懸念されているが、allo-HSCT後にドナー由来CD19 CAR T細胞を注入された患者では、この現象は報告されていない。同種CD19 CAR T細胞がGVHD発症の大幅な増加を引き起こさずに、抗リンパ腫活性を仲介する機構と思われるものを解明する目的で、我々はマウスのallo-HSCTとリンパ腫モデルでドナー由来CD19 CAR T細胞について調べた。CD28で共刺激されたCD19 CARを発現する同種反応性T細胞は刺激が増強された結果、そのエフェクター機能および増殖能の両方が次第に失われ、クローン欠失が起こり、GVHD発症の大幅な減少を起こすことが実証された。大量のドナーT細胞集団中に存在する他のCAR T細胞は抗リンパ腫活性を保持していて、これはT細胞疲弊を促進するためにはT細胞受容体とCARの両方が結合する必要があることと一致していた。これに対して、第一世代および4-1BB共刺激CAR T細胞は、GVHDの発生を増加させた。これらの知見は、TCRとCARシグナル伝達の増加に伴って起こるGVHDのリスク低減を説明すると考えられる。