腎細胞がん：Vhl、Trp53およびRb1の複合変異はマウスで淡明細胞型腎細胞がんを引き起こす

淡明細胞型腎細胞がん（ccRCC）では、von Hippel–Lindauがん抑制遺伝子（VHL）の不活性化がしばしば見られ、細胞周期の進行を調節する遺伝子にコピー数多型が起きていることが多い。今回我々は、このような遺伝子変化をVhl、Trp53およびRb1を組み合わせて腎臓上皮細胞特異的に欠失させることによってマウスでモデル化し、こうしたマウスでccRCCが誘導されることを明らかにした。このような腫瘍は近位尿細管上皮細胞から生じ、分子マーカーやmRNA発現プロファイルがヒトccRCCと共通だった。エキソーム塩基配列解読によって、マウスとヒトのccRCCでは一次繊毛と関連した遺伝子での変異が多発していることが明らかになり、変異はこの細胞小器官に収束していて、ccRCCの一部が遺伝性の繊毛病であることが示された。多様なマウスccRCCは、進行したヒトccRCCのための標準治療にさまざまな応答を示し、これはヒト疾患における臨床的挙動の広がりを模倣している。第三選択療法であるアクリフラビンによる低酸素誘導因子α（HIF-α）転写因子の阻害は、一部の腫瘍で治療効果が見られ、これはccRCCの治療法としてHIF-αによる阻害をさらに調べるための前臨床的証拠となる。自然発症するこのccRCCマウスモデルは、ccRCCの生物学的特性を調べ、新たな治療戦略を見いだすための手段を提供する。