がん治療：慢性リンパ性白血病のCD19キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法に対する応答性と抵抗性の決定因子

自己抗原に対する寛容は、免疫系によるがんの排除を妨げる。我々は慢性リンパ性白血病（CLL）の患者で合成キメラ抗原受容体（CAR）を使い、免疫寛容を克服して腫瘍拒絶を誘導することを試みた。その結果、一部の被験者では寛解が誘導されたが、ほとんどの患者では応答が見られなかった。患者由来CAR T細胞の包括的評価を行って治療の成功と失敗の機序について調べることはまだ行われていなかった。今回我々は応答性の決定因子を明らかにするために、ゲノム、表現型、および機能について評価を行った。トランスクリプトームプロファイリングによって、完全奏功のCLL患者由来のCAR T細胞にはIL-6/STAT3シグネチャーを含む記憶細胞関連遺伝子が非常に多かったのに対し、非奏功者由来のT細胞では、エフェクター分化、解糖系、疲弊、およびアポトーシスに関与するプログラムの発現が上昇していたことが明らかになった。持続的な寛解は、CAR T細胞生成前に見られるCD27⁺CD45RO⁻CD8⁺ T細胞の頻度上昇と関連していて、このようなリンパ球は記憶細胞に似た性質を持っていた。患者由来の高い機能を持つCAR T細胞はSTAT3関連サイトカインを産生し、血清中IL-6はCAR T細胞増殖と相関していた。IL-6/STAT3シグナル伝達の阻害は、CAR T細胞増殖を減弱させた。さらに、IL-6受容体を高いレベルで発現するCD27⁺PD-1⁻CD8⁺ CAR T細胞と機構的に関連している細胞集団は治療応答性を予測し、腫瘍制御の主要な決定要因となっている。これらの知見は、CAR T細胞の生物学的性質の新たな特徴を明らかにしたもので、これらが免疫療法を進める際に必要な、応答性の治療前バイオマーカーとして使える可能性を強く示している。