がん治療：インターフェロン誘導性の特定の内在性レトロウイルスによってプライミングされる腫瘍自然免疫

間葉系腫瘍の亜集団には、腫瘍形成性サイトカインを分泌して治療抵抗性を助長するものがある。この現象は、化学療法抵抗性の小細胞肺がんや分子標的治療薬への耐性に関係しているが、未だ不明な点が多い。我々は、このような細胞で自然免疫シグナル伝達に関与する内在性レトロウイルス（ERV）のサブクラスの1つを明らかにした。SPARCS（stimulated 3 prime antisense retroviral coding sequence）は、STAT1やEZH2によって調節されることの多い特定の複数の遺伝子の3′ 非翻訳領域に逆向きに存在している。これらの座位の抑制を解除すると、IFN-γ曝露後に、STAT1が活性化する遺伝子のプロモーターやアンチセンスERVの5′ LTR（long terminal repeat）から起こる双方向性の転写によって、二本鎖RNAが産生される。MAVSやSTINGが誘導されると、下流のTBK1、IRF3、STAT1シグナル伝達が活性化され、正のフィードバックループが持続する。ヒト腫瘍でのSPARCSの誘導は、主要組織適合遺伝子複合体クラスIの発現、間葉マーカー、およびEZH2などのクロマチン修飾酵素の発現低下と密接に関連している。誘導性SPARCS高発現細胞株の解析から、AXL/MET陽性の間葉系細胞の状態との強い関連が明らかになった。SPARCSが高発現する腫瘍では免疫細胞の浸潤が見られるが、免疫抑制された微小環境の複数の特徴も見られる。まとめるとこれらのデータは、発現抑制が解除された際にがんで病因となる自然免疫シグナル伝達が誘導されるERVのサブクラスを明らかにしており、これはがん免疫療法と重要な関係がある。