糖尿病：糖尿病でのONECUT1の変異とバリアント

複数の異なる糖尿病タイプに関与している遺伝子の存在は、共通する疾患機構があることを示唆している。今回我々は、ONECUT1（One Cut Homeobox 1）の変異が、血縁関係にない2人の患者で、劣性（潜性）遺伝性単一遺伝子疾患の症候群性糖尿病を引き起こすことを示す。この糖尿病は、子宮内胎児発育遅延、膵臓低形成、胆嚢無形成／低形成、ヘテロ接合血縁者での早発性糖尿病を特徴とする。ONECUT1のまれなコーディングバリアントのヘテロ接合保因者は、早発性非自己免疫性の糖尿病患者の独特のサブグループを形成していて、これらの患者は糖尿病治療に対する応答性が高い。さらに、よく見られる調節性ONECUT1バリアントは、多因子性2型糖尿病に関連している。ヒト多能性幹細胞の指向性分化実験により、ONECUT1の喪失が膵臓前駆細胞の形成とその後の内分泌プログラムを障害することが明らかになった。また、ONECUT1の喪失は、膵臓前駆細胞での転写因子の結合やエンハンサー活性、およびNKX2.2/NKX6.1の発現を変化させた。以上より、ONECUT1は、内分泌発生を調節する転写およびエピジェネティック装置を制御していて、単一遺伝子性遺伝［劣性および優性（顕性）遺伝］や多因子性遺伝も含む広範囲の糖尿病に関与していることが明らかになった。我々の知見は、糖尿病発症機序でのONECUT1の広範な関わりを明らかにしていて、糖尿病の精密医療に向けた重要な一歩を示している。