CAR T細胞療法：再発性あるいは難治性のB細胞悪性腫瘍成人患者でのCD19とCD22の両方を標的とするCAR T細胞：第1相臨床試験

CD19を標的とするキメラ抗原受容体T細胞（CAR19）療法は目覚ましい進展が見られているにもかかわらず、治療を受けた患者の50％以上が疾患進行を経験する。CAR19治療後に疾患が進行した大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）の患者16人のうち10人は、CD19が存在しないか、その量が低下していた。細胞表面のCD19密度を低くする前処理は進行性疾患と関連付けられた。CD19⁻、もしくはCD19^loの疾患の再発を防止するために、我々は再発／難治性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）とLBCLの成人患者を対象とした第1相臨床試験（NCT03233854）で、CD19とCD22を標的とする二重特異性CAR（CD19-22.BB.z-CAR）について調べた。主要評価項目は製品製造の実現可能性と安全性で、二次評価項目は有効性であった。主要評価項目は満たされ、製品の97％はプロトコルで指定された用量を満たし、用量漸増中に用量制限毒性は生じなかった。B-ALL（n = 17）では、患者の100％が応答し、微小残存病変陰性の完全寛解（CR）は88％であった。LBCL（n = 21）では、62％の患者が応答を示し、CRは29％であった。再発はB-ALL患者の50％（10人のうち5人）およびLBCL患者の29％（14人のうち4人）でCD19^−/loであったが、CD22^−/lo疾患とは関連がなかった。CD19/22-CAR製品は、CD19よりもCD22で刺激された場合の方が、サイトカイン産生が低下していることが示された。我々の結果は、抗原の喪失がCAR T細胞抵抗性の主な原因であることをさらに示唆するものであり、多数の標的に同等の有効性を持つ多重特異性CAR T細胞の作製が難問であることを明確にし、サイトカイン産生がCAR T細胞の有効性の重要な品質指標であることを明らかにしている。