神経変性疾患：混合骨格を持つ強力なアンチセンスオリゴヌクレオチドによる変異型C9orf72発現の抑制

C9ORF72遺伝子のG₄C₂リピートの伸長は、成人発症型の深刻な神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）と前頭側頭型認知症（FTD）の2つで最もよく見られる遺伝的原因である。C9-ALS/FTD患者由来の細胞とC9ORF72 BACトランスジェニックマウスを用いて、我々はG₄C₂リピートを含む転写産物の発現を選択的に低下させ、ポリ(GP)ジペプチドの組織でのレベルを効果的に抑制するアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）を作製し、最適化した。ホスホロチオエート含量を低下させたASOは耐容性が改善されたが、有効性の低下は起こらなかった。G₄C₂リピートが伸長した変異型C9ORF72を持つ1人の患者で、最適化されたASOを髄腔内送達により反復投与したところ、耐容性は良好で、脳脊髄液のポリ(GP)レベルの大幅な低下が引き起こされた。この報告は、核酸の化学的性質が毒性に及ぼす影響についての知見をもたらすもので、C9ORF72遺伝子の臨床的抑制の実現可能性を、我々の知る限りで初めて実証している。この治療法の安全性と有効性をC9ORF72遺伝子変異を持つ患者で実証するには、さらなる臨床試験が必要だろう。