CAR T療法：KIRを用いた抑制性CARはCAR-NK細胞トロゴサイトーシスを介する細胞の同士討ちと腫瘍回避に打ち勝つ

トロゴサイトーシスは、標的細胞からエフェクター細胞へ細胞表面の物質を移動させる能動的な過程である。今回我々は、複数のin vivo腫瘍モデルと臨床データを用いて、ナチュラルキラー（NK）細胞でのキメラ抗原受容体（CAR）の活性化が、腫瘍からNK細胞へのCARコグネイト抗原の移動を促進することを明らかにした。この移動により（1）腫瘍抗原密度の低下が起こり、その結果としてCAR-NK細胞の標的への結合能が損なわれ、（2）自己認識とCARを介した持続的な結合が誘導されて、トロゴサイトーシスによって生じた抗原発現NK細胞（NK^TROG+）の同士討ち（fratricide）とNK細胞の応答性低下が生じる。この現象は、コグネイト腫瘍抗原に対するCARの活性化とNK自己認識阻害CARの両方を取り込んだ二重CARシステムによって相殺可能であり、このシステムはTROG⁺姉妹細胞との結合時に「don’t kill me（私を殺さないで）」シグナルをNK細胞へ移動させる。このシステムは、腫瘍抗原に対するCARシグナル伝達の活性化は残しながら、トロゴサイトーシス性抗原を介した細胞の同士討ちを阻害することで、CAR-NK細胞活性を増強する。