がん治療：抗GD2抗体はCD47遮断と相乗的に働いて腫瘍根絶に関わる

ジシアロガングリオシドであるGD2は、複数の固形腫瘍で過剰発現しており、GD2を標的とするモノクローナル抗体は、高リスク神経芽細胞腫の小児で転帰を大幅に改善している。しかし、神経芽細胞腫患者の約40％では依然として再発が見られ、また抗GD2抗体は他のGD2⁺悪性腫瘍では有意な臨床活性を仲介しない。マクロファージは抗腫瘍免疫の重要なメディエーターだが、腫瘍は「Don’t eat me（私を食べないで）」シグナルであるチェックポイント分子のCD47を発現することでマクロファージによるファゴサイトーシスに抵抗する。本研究では、同系移植片と異種移植片の神経細胞芽腫マウスモデルで、抗GD2抗体と抗CD47抗体の併用が強力な相乗効果を発揮して神経芽腫を根絶することを明らかにした。この併用はまた、骨肉腫や小細胞肺がんでも腫瘍量を大幅に減少させ、生存期間を延長した。この相乗効果は、2つのGD2特異的因子によって促進され、これらはマクロファージ活性のバランスを再設定する。腫瘍細胞へGD2を連結すると、（a）細胞除去をプライミングするファゴサイトーシス促進性の「Eat me（私を食べて）」シグナルである細胞表面のカルレティキュリンの発現上昇が引き起こされ、（b）新たに見つかったGD2リガンドである抑制性免疫受容体Siglec-7とGD2との相互作用が遮断された。この研究は、抗GD2抗体と抗CD47抗体の併用が臨床へのトランスレーションに適していることを実証し、CD47遮断は、腫瘍微小環境内でのファゴサイトーシスを促進または阻害する付加的シグナルを変化させるモノクローナル抗体と併用した場合に最も有効となる可能性を示唆している。