アルツハイマー病：Gas6キメラ融合タンパク質によるアミロイドβの抗炎症的な除去

免疫療法を介するアミロイドβ（Aβ）除去は、アルツハイマー病（AD）の最も有望な治療手法の1つである。Aβに対するモノクローナル抗体のいくつかがAD患者のAβ量をかなり低減することが示されているが、認知機能改善への効果はほとんどない。さらに、Aβを標的とする抗体を投与された患者のかなりの部分で、脳での抗体を介したFc受容体活性化に関連した脳浮腫や微小出血が起こっている。我々は、Aβに対するファゴサイトーシスを誘導するタンパク質を開発した。これは、Aβを標的とするモノクローナル抗体の単鎖可変領域断片を、Gas6（growth arrest-specific 6）の短縮型受容体結合ドメインと融合したもので、Gas6はTAM（TYRO3, AXL, and MERTK）受容体を介した死細胞除去を誘導する橋渡し分子である。このキメラ融合タンパク質（αAβ–Gas6）は、TAM受容体依存性のファゴサイトーシスを介してAβ斑を選択的に除去し、NF-κBを介した炎症反応や反応性神経膠症は誘導しない。さらに、αAβ–Gas6は、ミクログリアとアストロサイトの両方によるファゴサイトーシスの活性化により相乗的なAβ除去を誘導できるため、ADや脳アミロイド血管症のモデルマウスでAβ抗体治療と比較した場合、シナプス除去や微小出血を大幅に低減し、より良好な行動転帰という結果が得られた。我々の結果は、αAβ–Gas6が従来の抗体療法の副作用を克服してADの新しい免疫療法薬になる可能性を示唆している。