可溶型RANKLは生理的に必須ではないが腫瘍の骨転移を加速させる
Soluble RANKL is physiologically dispensable but accelerates tumour metastasis to bone
2019年9月2日 Nature Metabolism 1 : 9 doi: 10.1038/s42255-019-0104-1
RANKL（Receptor activator of NF-κB ligand）は多機能のサイトカインであり、免疫系および骨格系、さらには発がんや転移にまで影響を与えることが知られている。RANKLは膜結合型の分子として合成され、プロテアーゼによる切断を受けて可溶型となる。可溶型RANKLは骨リモデリングや卵巣摘出誘発性の骨量減少に対する寄与が大きくなく、可溶型RANKLが病的状況で役割を担っているのかどうかは分かっていない。今回我々は、可溶型RANKLが腫瘍の骨転移の成立を促進することを明らかにした。可溶型RANKLを選択的に欠損するマウス（Tnfsf11ΔS/ΔS）は骨の恒常性が正常で、免疫系を正常に発達させるが、RANKを発現する黒色腫細胞および乳がん細胞の心臓内注入による骨転移には顕著な減少が認められた。可溶型RANKLの欠失は、転移部の破骨細胞数および非骨格組織への腫瘍転移には影響を及ぼさなかった。従って、可溶型RANKLは骨および免疫系の生理的調節に必須ではないが、骨転移の促進に関しては明確で重要な役割を担っている。
Corresponding Author
岡本 一男
東京大学大学院医学系研究科 骨免疫学寄付講座
Receptor activator of NF-κB ligand (RANKL) is a multifunctional cytokine known to affect immune and skeletal systems, as well as oncogenesis and metastasis1,2,3,4. RANKL is synthesized as a membrane-bound molecule, and cleaved into its soluble form by proteases5,6,7. As the soluble form of RANKL does not contribute greatly to bone remodelling or ovariectomy-induced bone loss8, whether soluble RANKL has a role in pathological settings remains unclear. Here we show that soluble RANKL promotes the formation of tumour metastases in bone. Mice that selectively lack soluble RANKL (Tnfsf11ΔS/ΔS)5,6,7,9 have normal bone homoeostasis and develop a normal immune system but display markedly reduced numbers of bone metastases after intracardiac injection of RANK-expressing melanoma and breast cancer cells. Deletion of soluble RANKL does not affect osteoclast numbers in metastatic lesions or tumour metastasis to non-skeletal tissues. Therefore, soluble RANKL is dispensable for physiological regulation of bone and immune systems, but has a distinct and pivotal role in the promotion of bone metastases.
