ミトコンドリアのリポイル化が褐色脂肪熱産生の加齢に伴う低減を統合する
Mitochondrial lipoylation integrates age-associated decline in brown fat thermogenesis
2019年9月16日 Nature Metabolism 1 : 9 doi: 10.1038/s42255-019-0106-z
褐色脂肪組織（BAT）の熱産生は加齢とともに低減するが、何がこの過程を調節しているのかはほとんど明らかにされていない。今回我々は、ミトコンドリアのリポイル化がマウスの老化したBATのこれまで評価されてこなかった分子的特徴であることを特定した。ミトコンドリアのプロテオミクスを利用することにより、老化したBATでは、鉄・硫黄（Fe–S）クラスター形成経路の転写後の減弱を介して、ミトコンドリアのリポイル化が過度に低下していることが明らかになった。Bola3の脂肪特異的欠失によるFe–Sクラスター形成障害は、BATにおいてミトコンドリアのリポイル化や燃料の酸化を大幅に低下させて、グルコース不耐性および肥満を引き起こした。逆に、α-リポ酸の補充によるミトコンドリアのリポイル化の亢進は老齢マウスのBAT機能を効果的に回復させ、加齢に伴う肥満およびグルコース不耐性を防いだ。α-リポ酸の作用にはBOLA3経路を介したミトコンドリアのリポイル化が必要であり、α-リポ酸の抗酸化活性には依存しない。以上の結果は、ミトコンドリアのリポイル化経路の亢進によって、加齢に伴うエネルギー消費低減が緩和される可能性を開く。
Corresponding Author
梶村 真吾
カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）糖尿病センター
Thermogenesis in brown adipose tissue (BAT) declines with age; however, what regulates this process is poorly understood. Here, we identify mitochondrial lipoylation as a previously unappreciated molecular hallmark of aged BAT in mice. Using mitochondrial proteomics, we show that mitochondrial lipoylation is disproportionally reduced in aged BAT through a post-transcriptional decrease in the iron–sulfur (Fe–S) cluster formation pathway. A defect in Fe–S cluster formation by the fat-specific deletion of Bola3 significantly reduces mitochondrial lipoylation and fuel oxidation in BAT, leading to glucose intolerance and obesity. In turn, enhanced mitochondrial lipoylation by α-lipoic acid supplementation effectively restores BAT function in old mice, thereby preventing age-associated obesity and glucose intolerance. The effect of α-lipoic acids requires mitochondrial lipoylation via the BOLA3 pathway and does not depend on the antioxidant activity of α-lipoic acid. These results open up the possibility of alleviating age-associated decline in energy expenditure by enhancing the mitochondrial lipoylation pathway.
