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組み換えポリペプチドが体内でのペプチドおよびタンパク質の半減期を調節的に延長する

2009年12月1日 Nature Biotechnology 27, 12 doi: 10.1038/nbt.1588

タンパク質治療薬は、体内での滞留時間が延長されれば、投与頻度を下げることができる。我々は、864アミノ酸の非構造的な組み換えポリペプチドXTENをペプチドまたはタンパク質と遺伝子レベルで融合させることにより、血漿中の半減期を延長するおそらく一般的な方法が得られることを明らかにした。アロメトリック法により、XTENとエクセナチドペプチドとの融合体は、ヒトのエクセナチド半減期を2.4時間から139時間に延長させるものと考えられた。我々は、マウスでエクセナチド−XTEN融合体の生物学的活性を確認した。安定性の延長によって有害な副作用が悪化することも想定されたことから、XTEN配列の短縮によって血漿中半減期が調節されることを示した。XTENには、免疫原性および製造法複雑化の原因となることが多い疎水性アミノ酸残基が存在しない。XTENとエクセナチド、グルカゴン、GFP、およびヒト成長ホルモンとの融合体に関するデータから、XTENにより、ヒトでは通常迅速に排出されてしまうタンパク質薬の投与間隔が最高1か月にまで広げられるものと期待される。

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