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SCFCdc4ユビキチンリガーゼによる基質認識のアロステリック阻害剤

Nature Biotechnology 28, 7 doi: 10.1038/nbt.1646

SCFユビキチンリガーゼが仲介するタンパク質分解の特異性は、Fボックスタンパク質によって決定される。我々は、フルオレセイン標識ホスホデグロンペプチドの置換を監視する蛍光偏光スクリーニングにより、酵母Fボックスタンパク質Cdc4による基質認識の阻害剤として、SCF-I2と呼ばれる2平面性のジカルボン酸化合物を同定した。SCF-I2は、SCFCdc4による完全長リン酸化基質の結合およびユビキチン化を阻害する。共結晶構造により、Cdc4のWD40プロペラドメインのブレード5と6のΒ鎖の間の、基質結合部位から25 Å離れた部位にSCF-I2が挿入されることが明らかにされた。SCF-I2相互作用の長距離伝達により、基質結合ポケットに歪みが生じ、Cdc4ホスホデグロンの主要な決定要素の認識が妨げられる。SCF-I2結合部位の変異はその阻害効果を無力化し、アロステリック阻害機構の特異性を説明している。哺乳類WD40ドメインタンパク質も類似したアロステリックな反応性を示すと考えられ、大規模な創薬標的群となっている。

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