Research Abstract
核内オーファン受容体Nr4a2はFoxp3を誘導し、CD4+ T細胞の分化を調節する
本論文では、Foxp3がNr4a2が直接発現制御する標的の1つであることを示す。
The nuclear orphan receptor Nr4a2 induces Foxp3 and regulates differentiation of CD4 T cells
2011年4月5日 Nature Communications 2 : 269 doi: 10.1038/ncomms1272
制御性T細胞（Treg）は、さまざまな機構を介して機能し、免疫恒常性の維持に必須の役割を担っている。フォークヘッド転写因子ファミリーに属する Foxp3は、Treg細胞の性質と機能において重要な役割を担っているが、Foxp3の誘導と維持にかかわる分子機構はいまだ不明な点が多い。本論文で は、Foxp3がNr4a2が直接発現制御する標的の1つであることを示す。Nr4a2はFoxp3の発現制御領域に結合し、そのヒストン修飾を変化させ る。Nr4a2を異所的に発現させると、Foxp3の誘導とサイトカイン（インターフェロンγおよびインターロイキン2など）の産生抑制により、ナイーブ CD4+ T細胞がTreg様の抑制能を持つようになる。T細胞でNr4a2を欠失させると、Tregの誘導が低下し、Th1が異常に分化誘導されて、その結果、大腸炎が悪化する。Nr4a2を欠くTregではFoxp3の発現が失われやすく、in vitroでもin vivoでも抑制能が低下する。したがって、Nr4a2は、Tregの誘導、維持および抑制機能を調節し、異常なTh1誘導を抑制することでT細胞の恒常性を維持している。
- 慶應義塾大学大学院医学研究科
- 理化学研究所 免疫・アレルギー科学 総合研究センター
- オックスフォード大学サー・ウィリアム・ダン病理学学校（英国）
- スローン・ケタリング記念がんセンター（米国）
- 東京工業大学大学院生命理工学研究科
- IGBMC（フランス）
- 独立行政法人 科学技術振興機構
Regulatory T cells (Tregs) have a central role in maintaining immune homoeostasis through various mechanisms. Although the Forkhead transcription factor Foxp3 defines the Treg cell lineage and functions, the molecular mechanisms of Foxp3 induction and maintenance remain elusive. Here we show that Foxp3 is one of the direct targets of Nr4a2. Nr4a2 binds to regulatory regions of Foxp3, where it mediates permissive histone modifications. Ectopic expression of Nr4a2 imparts Treg-like suppressive activity to naïve CD4+ T cells by inducing Foxp3 and by repressing cytokine production, including interferon-γ and interleukin-2. Deletion of Nr4a2 in T cells attenuates induction of Tregs and causes aberrant induction of Th1, leading to the exacerbation of colitis. Nr4a2-deficeint Tregs are prone to lose Foxp3 expression and have attenuated suppressive ability both in vitro and in vivo. Thus, Nr4a2 has the ability to maintain T-cell homoeostasis by regulating induction, maintenance and suppressor functions of Tregs, and by repression of aberrant Th1 induction.
