Research Abstract
マイクロRNA122はα-フェトプロテイン発現の主要な調節因子であり、肝細胞がんの悪性度に影響を与える
α-フェトプロテイン（AFP）は、肝細胞がん（HCC）の検査で広く用いられるバイオマーカーの1つであるだけでなく、臨床的に腫瘍の悪性度に関連があるとされている。
MicroRNA122 is a key regulator of -fetoprotein expression and influences the aggressiveness of hepatocellular carcinoma
2011年6月7日 Nature Communications 2 : 338 doi: 10.1038/ncomms1345
α-フェトプロテイン（AFP）は、肝細胞がん（HCC）の検査で広く用いられるバイオマーカーの1つであるだけでなく、臨床的に腫瘍の悪性度に関連があるとされている。本論文では、HCCにおいて、肝特異的なマイクロRNAであるマイクロRNA122の脱制御により、AFPの上昇および生物学的に悪性度のより高い表現系に至ることを示す。我々は、マイクロRNA122の直接的な標的であるCUX1が、これら2つの影響に共通する中心的メディエーターの1つであることを確認する。さらに、同所性に異種移植したモデルで、マイクロRNA122を機能的に抑制したトランスジェニックマウス由来の肝組織、およびヒトの臨床標本を用いて、マイクロRNA122/CUX1/マイクロRNA214/Rho経路がAFPの発現を調節することを明らかにする。また、RNA122/CUX1/マイクロRNA214/Rho経路が腫瘍の悪性度を左右することも示す。これらの結果より、マイクロRNA122および関連のあるシグナル伝達タンパク質は、治療標的となる可能性があり、またHCC患者の血清AFP濃度は、HCC組織におけるマイクロRNA122細胞内シグナル伝達経路の脱制御を表す代替マーカーになりうると考える。
- 東京大学医学系研究科消化器内科
- マギル大学（カナダ）
- 公益財団法人 朝日生命成人病研究所
- スクリプス研究所（米国）
- 東京大学 医科学研究所
-
第二軍医大学（中国）
*These authors contributed equally to this work.
α-fetoprotein (AFP) is not only a widely used biomarker in hepatocellular carcinoma (HCC) surveillance, but is also clinically recognized as linked with aggressive tumour behaviour. Here we show that deregulation of microRNA122, a liver-specific microRNA, is a cause of both AFP elevation and a more biologically aggressive phenotype in HCC. We identify CUX1, a direct target of microRNA122, as a common central mediator of these two effects. Using liver tissues from transgenic mice in which microRNA122 is functionally silenced, an orthotopic xenograft tumour model, and human clinical samples, we further demonstrate that a microRNA122/CUX1/microRNA214/ZBTB20 pathway regulates AFP expression. We also show that the microRNA122/CUX1/RhoA pathway regulates the aggressive characteristics of tumours. We conclude that microRNA122 and associated signalling proteins may represent viable therapeutic targets, and that serum AFP levels in HCC patients may be a surrogate marker for deregulated intracellular microRNA122 signalling pathways in HCC tissues.
