Research Abstract
USP13の脱ユビキチン化によるMITF安定性の調節
MITF（microphthalmia-associated transcription factor、小眼球症関連転写因子）は、メラノサイトの発生に必須である。変異誘導性のMAPK経路活性化は黒色腫で広く見られ、MITFのリン酸化、ユビキチン化とタンパク質分解を誘導する。MITFユビキチン化/脱ユビキチン化にかかわる酵素についてはほとんどわかっていない。
Regulation of MITF stability by the USP13 deubiquitinase
2011年8月2日 Nature Communications 2 : 414 doi: 10.1038/ncomms1421
MITF（microphthalmia-associated transcription factor、小眼球症関連転写因子）は、メラノサイトの発生に必須である。変異誘導性のMAPK経路活性化は黒色腫で広く見られ、MITFのリン酸化、ユビキチン化とタンパク質分解を誘導する。MITFユビキチン化/脱ユビキチン化にかかわる酵素についてはほとんどわかっていない。我々は、既知の脱ユビキチン化酵素に対する短鎖ヘアピンRNAライブラリーを使って、USP13（ubiquitin-specific protease 13、ユビキチン特異的プロテアーゼ13）と呼ばれる脱ユビキチン化酵素が、MITFの脱ユビキチン化を行っているらしいことを突き止めた。USP13は脱ユビキチン化を介してMITFを安定化し、そのタンパク質濃度を上昇させる。これとは逆に、USP13をノックダウンにより抑制すると、MITFタンパク質が急激に減少するが、メッセンジャーRNAの減少は見られない。USP13は、MITFの脱ユビキチン化への影響によってMITFの下流にある標的遺伝子の発現を調節しており、そのために軟寒天培地およびヌードマウスでの黒色腫増殖に必須であることが見いだされた。これらの知見は、USP13はおそらく新薬開発につながるプロテアーゼであって、黒色腫の有望な治療標的となる可能性を示唆している。
- マサチューセッツ総合病院およびハーバード大学医学系大学院（米国）
The microphthalmia-associated transcription factor (MITF) is essential for melanocyte development. Mutation-induced MAPK pathway activation is common in melanoma and induces MITF phosphorylation, ubiquitination, and proteolysis. Little is known about the enzymes involved in MITF ubiquitination/deubiquitination. Here we report the identification of a deubiquitinating enzyme, named ubiquitin-specific protease 13 (USP13) that appears to be responsible for MITF deubiquitination, utilizing a short hairpin RNA library against known deubiquitinating enzymes. Through deubiquitination, USP13 stabilizes and upregulates MITF protein levels. Conversely, suppression of USP13 (through knockdown) leads to dramatic loss of MITF protein, but not messenger RNA. Through its effects on MITF deubiquitination, USP13 was observed to modulate expression of MITF downstream target genes and, thereby, to be essential for melanoma growth in soft agar and in nude mice. These observations suggest that as a potentially drugable protease, USP13 might be a viable therapeutic target for melanoma.
