Research Abstract
FcRnを介した輸送に関する競合は、ヒトIgG3の半減期が短い原因となり、これが治療法に結びつく可能性がある
Competition for FcRn-mediated transport gives rise to short half-life of human IgG3 and offers therapeutic potential
2011年12月20日 Nature Communications 2 : 599 doi: 10.1038/ncomms1608
ヒトIgG3はIgGのすべてのサブクラスの中で最も強いエフェクター機能を持つが、半減期が短く、その理由はわかっていない。本論文では、IgG3はIgG再利用受容体（FcRn）に結合するが、IgG1が存在すると細胞内でIgG1とIgG3が競合するために、FcRnを介したIgG3の輸送と分解抑制が阻害されることを明らかにする。その原因は435位のアミノ酸1個の違いにあり、IgG3は他のIgGサブクラスがすべてヒスチジンを持つのに対し、この位置にアルギニンを持つ。IgGにR435があると、中性pHではFcRnへの結合が増加するものの酸性pHでは結合が減少し、分解抑制の効率に影響するが、ただしこれは H435-IgGが存在するときだけである。重要なことだが、ヒトでもH435を持つIgG3アロタイプの場合は半減期がIgG1に匹敵することが明らかになった。またH435-IgG3がマウスで肺炎球菌のチャレンジに対する強力な防御作用を示すことから、H435-IgG3は、モノクローナル抗体治療の候補の1つであることが明らかになった。
- アムステルダム大学（オランダ）
- オスロ大学医学部附属病院およびオスロ大学（ノルウェー）
- オスロ大学（ノルウェー）
- ユトレヒト大学医療センター（オランダ）
- アイスランド大学（アイスランド）
- ユトレヒト大学（オランダ）
Human IgG3 displays the strongest effector functions of all IgG subclasses but has a short half-life for unresolved reasons. Here we show that IgG3 binds to IgG-salvage receptor (FcRn), but that FcRn-mediated transport and rescue of IgG3 is inhibited in the presence of IgG1 due to intracellular competition between IgG1 and IgG3. We reveal that this occurs because of a single amino acid difference at position 435, where IgG3 has an arginine instead of the histidine found in all other IgG subclasses. While the presence of R435 in IgG increases binding to FcRn at neutral pH, it decreases binding at acidic pH, affecting the rescue efficiency—but only in the presence of H435–IgG. Importantly, we show that in humans the half-life of the H435-containing IgG3 allotype is comparable to IgG1. H435–IgG3 also gave enhanced protection against a pneumococcal challenge in mice, demonstrating H435–IgG3 to be a candidate for monoclonal antibody therapies.
