Research Abstract
ヒストン修飾とクロマチン構造のp53-PADI4経路による調節
Regulation of histone modification and chromatin structure by the p53–PADI4 pathway
2012年2月14日 Nature Communications 3 : 676 doi: 10.1038/ncomms1676
ヒストンタンパク質は、外部からのさまざまなシグナルに応じて修飾されるが、その制御機構はまだ十分に解明されていない。シトルリン化は転写後修飾の1つで、タンパク質中のアルギニンがシトルリンに変換される。本論文では、DNA損傷に応じてヒストンH4中のアルギニン3残基のシトルリン化（cit-H4R3）がp53-PADI4経路を介してin vivioおよびin vitroで起こることを示す。また、DNA損傷によってラミンCのシトルリン化が誘導されることも明らかとなった。cit-H4R3とシトルリン化ラミンCはアポトーシスを起こしている細胞の断片化された核周辺に局在する。PAD14の異所的発現はクロマチンの脱凝縮を引き起こし、DNA切断を促進するが、Padi4-/-マウスは放射線照射による胸腺でのアポトーシスに耐性を示す。さらに、cit-H4R3のレベルはp53タンパク質発現、および非小細胞肺がん組織中の腫瘍サイズと負の相関関係にある。我々の知見は、cit-H4R3が細胞損傷を監視し、核の断片化を誘導するための「アポトーシス・ヒストンコード」であって、発がんに重要な役割を持つ可能性を示している。
- 東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター
- Center for Research and Advanced Studies（メキシコ）
- 理化学研究所ゲノム医科学研究センター 自己免疫疾患研究チーム
- 東京大学医学部附属病院アレルギー・リウマチ内科
- 埼玉県立がんセンター臨床病理部
- 神奈川県立がんセンター臨床研究所がん分子病態研究部門
- 理化学研究所 ゲノム医科学研究センター バイオマーカー探索・開発チーム
- 滋賀医科大学医学部総合がん治療学講座
Histone proteins are modified in response to various external signals; however, their mechanisms are still not fully understood. Citrullination is a post-transcriptional modification that converts arginine in proteins into citrulline. Here we show in vivio and in vitro citrullination of the arginine 3 residue of histone H4 (cit-H4R3) in response to DNA damage through the p53–PADI4 pathway. We also show DNA damage-induced citrullination of Lamin C. Cit-H4R3 and citrullinated Lamin C localize around fragmented nuclei in apoptotic cells. Ectopic expression of PADI4 leads to chromatin decondensation and promotes DNA cleavage, whereas Padi4-/- mice exhibit resistance to radiation-induced apoptosis in the thymus. Furthermore, the level of cit-H4R3 is negatively correlated with p53 protein expression and with tumour size in non-small cell lung cancer tissues. Our findings reveal that cit-H4R3 may be an 'apoptotic histone code' to detect damaged cells and induce nuclear fragmentation, which has a crucial role in carcinogenesis.
