Research Abstract
細胞内シグナル伝達の負の調節によるシグナル伝達効率減衰を介した感受性制御
Sensitivity control through attenuation of signal transfer efficiency by negative regulation of cellular signalling
2012年3月13日 Nature Communications 3 : 743 doi: 10.1038/ncomms1745
感受性は、生物学的また薬理学的な応答の指標の1つである。しかし、感受性を制御している仕組みはまだ明らかになっていない。我々は、簡単な生化学反応を理論的に解析して、一過的なピーク強度のシグナル伝達効率が、負の調節の強さに依存して減衰することを見いだした。多様な細胞株を用いた実験から、AktやERK経路を含む多くのシグナル伝達経路は、簡単な生化学反応によって近似することができ、それらの経路においては同じシグナル伝達効率の減衰特性が観察されることがわかった。この特性のために、下流の分子は、上流の分子に比べて、活性化因子に対しては高い感受性を示し、阻害剤に対しては低い感受性を示すと考えられる。実際に、Aktの下流にあるS6は、上皮増殖因子受容体阻害剤に対してAktよりも感受性が低いことが実験で確かめられた。このように、細胞は負の調節因子の発現レベルを変化させてシグナル伝達効率を減衰させ、それによって下流の感受性を制御している可能性がある。
- 東京大学 大学院理学系研究科生物化学専攻
- 東京大学 大学院新領域創成科学研究科 情報生命科学専攻
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科学技術振興機構（JST）CREST
*現所属：システム・バイオロジー研究機構
Sensitivity is one of the hallmarks of biological and pharmacological responses. However, the principle of controlling sensitivity remains unclear. Here we theoretically analyse a simple biochemical reaction and find that the signal transfer efficiency of the transient peak amplitude attenuates depending on the strength of negative regulation. We experimentally find that many signalling pathways in various cell lines, including the Akt and ERK pathways, can be approximated by simple biochemical reactions and that the same property of the attenuation of signal transfer efficiency was observed for such pathways. Because of this property, a downstream molecule should show higher sensitivity to an activator and lower sensitivity to an inhibitor than an upstream molecule. Indeed, we experimentally verify that S6, which lies downstream of Akt, shows lower sensitivity to an epidermal growth factor receptor inhibitor than Akt. Thus, cells can control downstream sensitivity through the attenuation of signal transfer efficiency by changing the expression level of negative regulators.
