Research Abstract
OASISファミリー転写因子によって活性化された小胞体ストレス応答は、アストロサイトの分化を促進する
Unfolded protein response, activated by OASIS family transcription factors, promotes astrocyte differentiation
2012年7月24日 Nature Communications 3 : 967 doi: 10.1038/ncomms1971
OASISは転写因子のCREB/ATFファミリーに属しており、細胞特異的あるいは組織特異的な小胞体ストレス応答シグナル伝達にかかわっている。我々は、このシグナル経路が神経前駆細胞のアストロサイトへの分化に重要な役割を担うことを明らかにした。胚発生の間に、OASISを特異的に欠失するマウス（Oasis-/-）の大脳皮質では、野生型マウスに比べてアストロサイトの数が少なく、神経前駆細胞の数が多い。さらに、初代培養Oasis-/-神経前駆細胞ではアストロサイトへの分化が遅延する。ショウジョウバエ（Drosophila）でアストロサイトの分化に必要とされる転写因子Gcm1は、OASISの標的の1つであることがわかった。Oasis-/-神経前駆細胞にGcm1を導入すると、神経前駆細胞のアストロサイトへの分化の遅れが解消され、これはGfapプロモーターの脱メチル化の促進によっていることがわかった。アストロサイトへの分化の間に、Gcm1の発現はOASISファミリーメンバー間の相互作用を介する小胞体ストレス応答によって時系列的に制御される。まとめると、今回の知見は、OASISとOASIS関連ファミリーメンバーが小胞体ストレス応答を調節してアストロサイトへの分化を精緻に制御するという新規な機序を明らかにした。
- 広島大学大学院 医歯薬保健学研究院 分子細胞情報学
- 奈良先端科学技術大学院大学 バイオサイエンス研究科 分子神経分化制御
OASIS is a member of the CREB/ATF family of transcription factors and modulates cell- or tissue-specific unfolded protein response signalling. Here we show that this modulation has a critical role in the differentiation of neural precursor cells into astrocytes. Cerebral cortices of mice specifically deficient in OASIS (Oasis−/−) contain fewer astrocytes and more neural precursor cells than those of wild-type mice during embryonic development. Furthermore, astrocyte differentiation is delayed in primary cultured Oasis−/− neural precursor cells. The transcription factor Gcm1, which is necessary for astrocyte differentiation in Drosophila, is revealed to be a target of OASIS. Introduction of Gcm1 into Oasis−/− neural precursor cells improves the delayed differentiation of neural precursor cells into astrocytes by accelerating demethylation of the Gfap promoter. Gcm1 expression is temporally controlled by the unfolded protein response through interactions between OASIS family members during astrocyte differentiation. Taken together, our findings demonstrate a novel mechanism by which OASIS and its associated family members are modulated by the unfolded protein response to finely control astrocyte differentiation.
