Research Abstract
細胞外ATPはP2X7受容体を介して肥満細胞依存的な腸の炎症を誘導する
Extracellular ATP mediates mast cell-dependent intestinal inflammation through P2X7 purinoceptors
2012年9月4日 Nature Communications 3 : 1034 doi: 10.1038/ncomms2023
肥満細胞はアレルギーや炎症疾患において知られるエフェクター細胞であるが、腸の炎症におけるその正確な役割は知られていない。今回我々は、腸の炎症における肥満細胞の活性化が、細胞外ATP反応性P2X7受容体によって媒介されることを示す。我々は、P2X7受容体を発現する肥満細胞数の増加を腸炎のマウスおよびクローン病患者の大腸において見いだした。P2X7受容体特異的な抗体でマウスを処置すると、肥満細胞の活性化阻害を伴う腸の炎症抑制が認められる。同様に、腸の炎症は肥満細胞欠損マウスにおいて軽減される。この炎症反応は野生型の肥満細胞を用いた再構成により回復するが、P2X7受容体欠損肥満細胞では回復しない。P2X7受容体を介したATP依存的肥満細胞の活性化は、炎症性サイトカインばかりでなく、ケモカインやロイコトリエンも誘導し、好中球を動員してその後の腸の炎症を増悪させる。これらの知見は、腸の炎症の発症と増悪の両方におけるP2X7受容体を介した肥満細胞活性化の役割を明らかにしている。
倉島 洋介1,2,3, 網谷 岳郎1,3,4, 野地 智法1, 藤澤 久美子1,3, 原口 健5, 伊庭 英夫5, 筒井 ひろ子6, 佐藤 慎太郎1,3, 中島 佐知子7, 飯島 英樹7, 久保 允人8,9, 國澤 純1,4 & 清野 宏1,2,3,4
- 東京大学 医科学研究所 感染・免疫部門 炎症免疫学分野
- 東京大学大学院 医学系研究科
- 科学技術振興機構（JST）CREST
- 東京大学大学院 新領域創成科学研究科 メディカルゲノム専攻
- 東京大学 医科学研究所 感染・免疫部門 宿主寄生体分野
- 兵庫医科大学 病原微生物学
- 大阪大学大学院 消化器内科学
- 理化学研究所 免疫・アレルギー科学総合研究センター
- 東京理科大学生命医科学研究所 分子病態学研究部門
Mast cells are known effector cells in allergic and inflammatory diseases, but their precise roles in intestinal inflammation remain unknown. Here we show that activation of mast cells in intestinal inflammation is mediated by ATP-reactive P2X7 purinoceptors. We find an increase in the numbers of mast cells expressing P2X7 purinoceptors in the colons of mice with colitis and of patients with Crohn's disease. Treatment of mice with a P2X7 purinoceptor-specific antibody inhibits mast cell activation and subsequent intestinal inflammation. Similarly, intestinal inflammation is ameliorated in mast cell-deficient KitW-sh/W-sh mice, and reconstitution with wild-type, but not P2x7−/− mast cells results in susceptibility to inflammation. ATP-P2X7 purinoceptor-mediated activation of mast cells not only induces inflammatory cytokines, but also chemokines and leukotrienes, to recruit neutrophils and subsequently exacerbate intestinal inflammation. These findings reveal the role of P2X7 purinoceptor-mediated mast cell activation in both the initiation and exacerbation of intestinal inflammation.
