Research Abstract
β2アドレナリン受容体の効力は膜貫通領域中の立体構造間の平衡状態によって決まる
Efficacy of the β2-adrenergic receptor is determined by conformational equilibrium in the transmembrane region
2012年9月4日 Nature Communications 3 : 1045 doi: 10.1038/ncomms2046
多くのGタンパク質共役受容体（GPCR）を標的とする薬剤は、GPCRを介したシグナル伝達をさまざまな強さで惹起、あるいは阻害し、その強さは薬剤の薬理作用に影響する。しかし、さまざまなリガンドと複合体を形成したGPCRのX線結晶構造が決定されているにもかかわらず、シグナル伝達の強さを制御する機序はまだわかっていない。我々は、β2アドレナリン受容体（β2AR）の、活性化に伴う膜貫通領域の構造変化を直接反映するメチオニン82番のNMRシグナルを、阻害薬および部分作動薬などが結合した状態で観測した。その結果、このメチオニン残基は、逆作動薬結合状態の構造に対応する状態と、完全作動薬結合状態の構造に対応する状態の間の構造平衡にあり、各リガンド結合状態における後者の比率が、シグナル伝達の強度と対応することがわかった。この知見は、β2ARやほかのGPCRにおいて、シグナル伝達の強さが、リガンド非結合状態における基礎活性を含めさまざまに制御される機構について、またGPCRによるシグナル伝達機構についての手がかりを与えるものである。
幸福 裕1,2, 上田 卓見1, 奥出 順也1, 白石 勇太郎1, 近藤 啓太1, 前田 正洋3, 辻下 英樹3 & 嶋田 一夫1,4
- 東京大学大学院 薬学系研究科
- バイオ産業情報化コンソーシアム
- 塩野義製薬株式会社
- 産業技術総合研究所（AIST）バイオメディシナル情報研究センター
Many drugs that target G-protein-coupled receptors (GPCRs) induce or inhibit their signal transduction with different strengths, which affect their therapeutic properties. However, the mechanism underlying the differences in the signalling levels is still not clear, although several structures of GPCRs complexed with ligands determined by X-ray crystallography are available. Here we utilized NMR to monitor the signals from the methionine residue at position 82 in neutral antagonist- and partial agonist-bound states of β2-adrenergic receptor (β2AR), which are correlated with the conformational changes of the transmembrane regions upon activation. We show that this residue exists in a conformational equilibrium between the inverse agonist-bound states and the full agonist-bound state, and the population of the latter reflects the signal transduction level in each ligand-bound state. These findings provide insights into the multi-level signalling of β2AR and other GPCRs, including the basal activity, and the mechanism of signal transduction mediated by GPCRs.
