Research Abstract
GANPは免疫グロブリン可変領域遺伝子の転写と染色体ヌクレオソームへの占有を制御することによってAIDの動員を調節する
GANP regulates recruitment of AID to immunoglobulin variable regions by modulating transcription and nucleosome occupancy
2013年5月7日 Nature Communications 4 : 1830 doi: 10.1038/ncomms2823
B細胞の免疫グロブリン可変領域における体細胞突然変異は活性化誘導性シチジン脱アミノ化酵素（AID）が触媒するC→Uの脱アミノ化反応によって開始される。今回我々は、AIDの免疫グロブリン可変領域遺伝子へのアクセスを増強する胚中心関連核タンパク質（GANP）の役割を検討する。mRNA核外輸送因子であるGANPが再構成した免疫グロブリン可変領域遺伝子座のクロマチン修飾を誘導すること、そしてその活性にはヒストンアセチル基転移酵素ドメインが必要であることを示す。GANPはまた転写伸長因子Spt5と相互作用し、免疫グロブリン可変領域へのRNA ポリメラーゼIIの動員を促進する。このことはganpトランスジェニックマウスの胚中心B細胞では、免疫グロブリン可変領域においてより高いAIDのアクセスを示し、一方、ganpコンディショナルノックアウトマウスのB細胞ではAIDのアクセスがより低いことによって確認できる。この結果はGANPによるクロマチン修飾が免疫グロブリン可変領域遺伝子座で転写複合体の動員およびAIDの標的化を有利にする位置調整を促進することを示唆している。
Shailendra Kumar Singh1, 前田 和彦1, Mohammed Mansour Abbas Eid1, Sarah Ameen Almofty1, 尾野 雅哉2, Phuong Pham3, Myron F. Goodman3 & 阪口 薫雄1
- 熊本大学大学院 生命科学研究部 感染免疫学講座
- 独立行政法人国立がん研究センター研究所 化学療法部臨床研究
- 南カリフォルニア大学（米国）
Somatic hypermutation in B cells is initiated by activation-induced cytidine deaminase-catalyzed C→U deamination at immunoglobulin variable regions. Here we investigate the role of the germinal centre-associated nuclear protein (GANP) in enhancing the access of activation-induced cytidine deaminase (AID) to immunoglobulin variable regions. We show that the nuclear export factor GANP is involved in chromatin modification at rearranged immunoglobulin variable loci, and its activity requires a histone acetyltransferase domain. GANP interacts with the transcription stalling protein Spt5 and facilitates RNA Pol-II recruitment to immunoglobulin variable regions. Germinal centre B cells from ganp-transgenic mice showed a higher AID occupancy at the immunoglobulin variable region, whereas B cells from conditional ganp-knockout mice exhibit a lower AID accessibility. These findings suggest that GANP-mediated chromatin modification promotes transcription complex recruitment and positioning at immunoglobulin variable loci to favour AID targeting.
