Research Abstract
オーロラAは有糸分裂の際にジェミニンを安定化することにより複製前複合体形成とDNA複製を制御する
Aurora-A controls pre-replicative complex assembly and DNA replication by stabilizing geminin in mitosis
2013年5月21日 Nature Communications 4 : 1885 doi: 10.1038/ncomms2859
ジェミニンはDNA複製に不可欠の因子で、ライセンス化因子Cdt1に直接結合して複製前複合体の形成を阻害し、再複製を防止している。G1期には、ジェミニンタンパクは後期促進因子（APC/C）ユビキチンリガーゼ複合体によってプロテアソーム分解されることで、複製前複合体が形成される。これとは逆に、S期からG2期ではジェミニンはAPC/Cユビキチンリガーゼ複合体の活性が阻害されることによって安定化され、複製前複合体形成が確実に阻害される。しかし、有糸分裂期のジェミニンの制御についてはこれまで明らかになっていない。本論文では、M期にオーロラAがジェミニンのThr25をリン酸化し、このリン酸化がAPC/Cユビキチンリガーゼ複合体による分解を阻害して、ジェミニンタンパクを安定化する。さらに、安定化したジェミニンがSCFSkp2によるCdtlの分解を阻害して、次のS期における複製前複合体形成が確実に起こるように働く。従って、オーロラA－ジェミニン－Cdt1の連携は、DNA複製が適切に行われるための重要な調節機構である。
常松 貴明1, 瀧原 義宏2, 石丸 直澄3, Michele Pagano4,5, 高田 隆1 & 工藤 保誠1,3
- 広島大学大学院 医歯薬保健学研究院 基礎生命科学部門 口腔顎顔面病理病態学
- 広島大学 原爆放射線医科学研究所 幹細胞機能学研究分野
- 徳島大学大学院 ヘルスバイオサイエンス研究部 口腔分子病態学分野
- ニューヨーク大学がん研究所（米国）
- ハワード・ヒューズ医学研究所（米国）
Geminin, an essential factor for DNA replication, directly binds to the licensing factor Cdt1 and inhibits pre-replicative complex formation to prevent re-replication. In G1, geminin levels are controlled by the anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C) ubiquitin ligase complex, which targets geminin for proteasomal degradation to allow pre-replicative complex formation. Conversely, from S to G2, geminin is stabilized due to APC/C ubiquitin ligase complex inhibition, ensuring the inhibition of pre-replicative complex formation. However, mitotic regulation of geminin has hitherto not been described. Here we show that Aurora-A phosphorylates geminin on Thr25 during M phase, and this event induces geminin stabilization by preventing its APC/C ubiquitin ligase complex-mediated degradation during mitosis. In turn, stabilized geminin inhibits SCFSkp2-mediated degradation of Cdt1 to ensure pre-replicative complex formation in the ensuing S phase. The Aurora-A–geminin–Cdt1 axis therefore represents a critical regulator of proper DNA replication.
