Research Abstract
ゼブラフィッシュ心臓の血行動態依存的な弁形成はmiR-21の血流依存的発現によって仲介される
Haemodynamically dependent valvulogenesis of zebrafish heart is mediated by flow-dependent expression of miR-21
2013年6月10日 Nature Communications 4 : 1978 doi: 10.1038/ncomms2978
心臓が正常に発生するためには拍動が必要であり、心臓内の血流の乱れは、先天性心疾患に類似した形態異常を引き起こす。このような観察から、心臓の発生には心臓内の循環動態が関与することが示唆される。しかし、物理的な力、遺伝子発現および形態形成を結びつけるシグナル伝達経路はほとんどわかっていない。本論文では、ゼブラフィッシュをモデルに用いて、マイクロRNAであるmiR-21が心臓の弁形成の調節に重要であることを示す。miR-21の発現は、血流によって急速にオンとオフが切り換えられる。血管収縮やせん断応力の増加は、頭部の血管や心臓におけるmiR-21の異所性発現を引き起こす。血流依存的なmiR-21の発現は、マウス/ヒトのmiR-21と同じ標的（sprouty、pdcd4、ptenb）の発現を調節して弁形成を支配し、せん断応力が最も高い心臓管狭窄部で、弁を形成する心内膜細胞の増殖を誘導する。我々は、miR-21が、物理—遺伝学的な調節ループにおいて、血流によって制御されるメカノトランスダクションの中心的構成要素であると結論する。
番匠 俊博1, Janin Grajcarek1, 2, 吉野 大輔3, 長田 秀斗1, 宮坂 恒太1, 4, 木田 泰之5, 植木 洋輔6, 長山 和亮7, 川上 浩一8, 松本 健郎7, 佐藤 正明6 & 小椋 利彦1, 4
- 東北大学大学院 生命科学研究科
- ハイデルベルグ大学生命科学科（独）
- 東北大学 流体科学研究所 生体ナノ反応流研究分野
- 東北大学 加齢医学研究所 神経機能情報研究分野
- 独立行政法人産業技術総合研究所 幹細胞工学研究センター 間葉系幹細胞ダイナミクス研究チーム
- 東北大学大学院 医工学研究科
- 名古屋工業大学 機械工学科
- 国立遺伝学研究所 初期発生研究部門
Heartbeat is required for normal development of the heart, and perturbation of intracardiac flow leads to morphological defects resembling congenital heart diseases. These observations implicate intracardiac haemodynamics in cardiogenesis, but the signalling cascades connecting physical forces, gene expression and morphogenesis are largely unknown. Here we use a zebrafish model to show that the microRNA, miR-21, is crucial for regulation of heart valve formation. Expression of miR-21 is rapidly switched on and off by blood flow. Vasoconstriction and increasing shear stress induce ectopic expression of miR-21 in the head vasculature and heart. Flow-dependent expression of mir-21 governs valvulogenesis by regulating the expression of the same targets as mouse/human miR-21 (sprouty, pdcd4, ptenb) and induces cell proliferation in the valve-forming endocardium at constrictions in the heart tube where shear stress is highest. We conclude that miR-21 is a central component of a flow-controlled mechanotransduction system in a physicogenetic regulatory loop.
