Research Abstract
転写因子IRF5は神経性障害性疼痛を引き起こすP2X4R+反応性ミクログリアを駆動する
Transcription factor IRF5 drives P2X4R+-reactive microglia gating neuropathic pain
2014年5月13日 Nature Communications 5 : 3771 doi: 10.1038/ncomms4771
ミクログリアは、ニューロンの損傷あるいは疾患に応答して異なる遺伝子セットを発現することにより、さまざまな反応表現型を示す。末梢神経損傷（PNI）後にプリン作動性P2X4受容体（P2X4R）を発現している脊髄ミクログリアは神経障害性疼痛に関わっている。本論文では、PNI後に脊髄ミクログリアで発現が誘導されるインターフェロン調節因子5（IRF5）が、P2X4Rの転写の直接制御に関わっていることを示す。フィブロネクチンでミクログリアを刺激すると、IRF5はP2rx4遺伝子のプロモーター領域に直接結合することにより、P2X4Rのde novo発現を誘導する。Irf5を欠失するマウスはPNI後に脊髄でのP2X4Rの増加が見られず、疼痛過敏性に対する明らかな抵抗性を示した。また、ミクログリアでのIRF5発現はIRF8により調節されていることが分かった。従って、IRF8-IRF5転写軸は、PNI後に脊髄ミクログリアをP2X4R陽性の反応状態に移行させる可能性がある。これらの結果は、神経障害性疼痛治療のための新規治療標的となり得る可能性を示唆している。
増田 隆博1,2, 岩本 祥佑1, 吉永遼平1, 齊藤 秀俊1,2, 西山晃3, Tak W. Mak4, 田村智彦3, 津田誠1 & 井上和秀1,2
- 九州大学 大学院薬学研究院 薬理学分野
- 科学技術振興機構 CREST
- 横浜市立大学 医学部 免疫学教室
- ユニバーシティ・ヘルス・ネットワーク プリンセス・マーガレット病院（カナダ）
In response to neuronal injury or disease, microglia adopt distinct reactive phenotypes via the expression of different sets of genes. Spinal microglia expressing the purinergic P2X4 receptor (P2X4R) after peripheral nerve injury (PNI) are implicated in neuropathic pain. Here we show that interferon regulatory factor-5 (IRF5), which is induced in spinal microglia after PNI, is responsible for direct transcriptional control of P2X4R. Upon stimulation of microglia by fibronectin, IRF5 induced de novo expression of P2X4R by directly binding to the promoter region of the P2rx4 gene. Mice lacking Irf5 did not upregulate spinal P2X4R after PNI, and also exhibited substantial resistance to pain hypersensitivity. Furthermore, we found that expression of IRF5 in microglia is regulated by IRF8. Thus, an IRF8-IRF5 transcriptional axis may contribute to shifting spinal microglia toward a P2X4R-expressing reactive state after PNI. These results may provide a new target for treating neuropathic pain.
