Research Abstract
腹膜子宮内膜症の治療法となる可能性のあるアポトーシス誘導性ペプチドの開発
Development of pro-apoptotic peptides as potential therapy for peritoneal endometriosis
2014年7月22日 Nature Communications 5 : 4478 doi: 10.1038/ncomms5478
子宮内膜症は頻度の高い婦人科疾患で骨盤痛や不妊と関係がある。現在行われている治療法には、経口避妊薬と非ステロイド系抗炎症剤との併用、外科的切除などがあるが、どれも一時的な治療法で根治には至らない。今回我々は、子宮内膜症の細胞を標的として、さらに細胞に取り込まれるペプチドをファージディスプレイ法を用いて見つけ出し、z13と命名した。子宮内膜症のほとんどは、腹膜で覆われた臓器表面で起こるので、我々はファージディスプレイ・ライブラリーから雌マウス腹膜に結合するペプチドを除き、ヒト子宮内膜上皮細胞へのみ結合するファージクローンを選択した。プロテオミクス解析から、z13受容体が、ソーティング経路のタンパク質の1つの環状ヌクレオチド依存性チャネルβ3であることが示された。次いで、z13にアポトーシス誘導ペプチドとエンドソーム脱出を促進するペプチドを結合し、子宮内膜症のヒヒの腹腔にこれらのペプチドを同時に投与したところ、患部の細胞は選択的にアポトーシスを起こしたが、隣接する臓器には影響がなかった。それ故、この研究はヒト腹膜子宮内膜症治療に有用と考えられる戦略を提示している。
杉原 一廣1, 小林 陽一2, 鈴木 淳3, 田村 直顕2, K. Motamedchaboki2, C.-T. Huang2, 赤間 智也2, J. Pecotte4, P. Frost4, C. Bauer4, J.B. Jimenez Jr. 4, 中山 淳5, 青木 大輔3 & 福田 道子2
- 浜松医科大学 医学部 産婦人科学講座
- サンフォード・バーナム医学研究所 （米）
- 慶應義塾大学 医学部 産婦人科学教室
- サウスウエスト国立霊長類センター（米）
- 信州大学 大学院医学系研究科 分子病理学教室
Endometriosis is a common gynaecological disease associated with pelvic pain and infertility. Current treatments include oral contraceptives combined with nonsteroidal anti-inflammatory drugs or surgery to remove lesions, all of which provide a temporary but not complete cure. Here we identify an endometriosis-targeting peptide that is internalized by cells, designated z13, using phage display. As most endometriosis occurs on organ surfaces facing the peritoneum, we subtracted a phage display library with female mouse peritoneum tissue and selected phage clones by binding to human endometrial epithelial cells. Proteomics analysis revealed the z13 receptor as the cyclic nucleotide-gated channel β3, a sorting pathway protein. We then linked z13 with an apoptosis-inducing peptide and with an endosome-escaping peptide. When these peptides were co-administered into the peritoneum of baboons with endometriosis, cells in lesions selectively underwent apoptosis with no effect on neighbouring organs. Thus, this study presents a strategy that could be useful to treat peritoneal endometriosis in humans.
