Research Abstract
心筋由来のアンジオポエチン-1は心臓発生における冠静脈形成に必須である
Myocardium-derived angiopoietin-1 is essential for coronary vein formation in the developing heart
2014年7月29日 Nature Communications 5 : 4552 doi: 10.1038/ncomms5552
冠血管の根本的な起源や発生機構は、完全に解明されていない。本論文では、心筋由来のアンジオポエチン-1（Ang1）が発生期の心臓の冠静脈形成に必須であることを示す。心筋細胞特異的なAng1の欠失は、心外膜直下の冠静脈の形成不全を引き起こすが、心筋層内の冠動脈の形成には有意な効果を与えなかった。静脈洞（SV）の内皮細胞（EC）は、APJ陽性およびAPJ陰性の内皮細胞から構成される不均一な細胞集団である。このうち、APJ陰性内皮細胞は、Ang-1依存的にSVから心房筋および心室筋に移動する。さらに、Ang1は、心臓の心外膜直下のAPJ陰性内皮細胞の静脈分化を正に調節する可能性がある。これと一致して、in vitroの実験では、実際にAng1が未成熟な内皮細胞の静脈への分化を促進することが示された。 まとめると、我々の結果は、心筋由来のAng1が、おそらくSV由来の未成熟内皮細胞の増殖、移動および分化を促進することで、冠静脈の形成を正に調節することを示している。
有田 陽1, 中岡 良和1,2, 松永 太一3, 木戸屋 浩康4, 山水 康平3, 有馬 勇一郎5, 片岡（橋本） 崇弘1, 池岡 邦泰1, 安井 琢1, 正木 豪1, 山本 かおり1, 樋口 香織1, Jin-Sung Park6, 白井 学7, 西山 功一5, 山岸 敬幸8, 大津 欣也9, 栗原 裕基5, 南 敬10, 瀧原（山内） 圭子1, Gou Y. Koh6, 望月 直樹11, 高倉 伸幸4, 坂田 泰史1, 山下 潤3,12 & 小室 一成13,14
- 大阪大学大学院 医学系研究科 循環器内科学
- 科学技術振興機構さきがけ
- 京都大学 再生医科学研究所 幹細胞研究部門 幹細胞分化制御研究分野 / iPS細胞研究所 増殖分化機構研究部門 幹細胞分化制御学
- 大阪大学 微生物病研究所 情報伝達分野
- 東京大学大学院 医学系研究科 代謝生理化学教室
- 韓国科学技術院(KAIST) （韓）
- 国立循環器病研究センター 分子生物学部
- 慶応大学 医学部 小児科
- キングス・カレッジ・ロンドン（英）
- 東京大学 先端科学技術研究センター 血管生物学分野
- 国立循環器病研究センター 細胞生物学部
- 京都大学 再生医科学研究所 幹細胞研究部門 幹細胞分化制御研究分野
- 東京大学大学院 医学系研究科 循環器内科学
- 科学技術振興機構CREST
The origin and developmental mechanisms underlying coronary vessels are not fully elucidated. Here we show that myocardium-derived angiopoietin-1 (Ang1) is essential for coronary vein formation in the developing heart. Cardiomyocyte-specific Ang1 deletion results in defective formation of the subepicardial coronary veins, but had no significant effect on the formation of intramyocardial coronary arteries. The endothelial cells (ECs) of the sinus venosus (SV) are heterogeneous population, composed of APJ-positive and APJ-negative ECs. Among these, the APJ-negative ECs migrate from the SV into the atrial and ventricular myocardium in Ang1-dependent manner. In addition, Ang1 may positively regulate venous differentiation of the subepicardial APJ-negative ECs in the heart. Consistently, in vitro experiments show that Ang1 indeed promotes venous differentiation of the immature ECs. Collectively, our results indicate that myocardial Ang1 positively regulates coronary vein formation presumably by promoting the proliferation, migration and differentiation of immature ECs derived from the SV.
