Research Abstract
γ-H2AX産生とDNA修復に対するヒストンH2AXリジン134メチル化の重要な役割
Critical role of lysine 134 methylation on histone H2AX for γ-H2AX production and DNA repair
2014年12月9日 Nature Communications 5 : 5691 doi: 10.1038/ncomms6691
リン酸化されたヒストンH2AX（γ-H2AX）の存在は、局所的なDNA損傷修復経路の活性化と関連している。これまでに、がんにおけるγ-H2AXの制御異常が報告されているが、それに関与する分子機構や他のヒストン修飾との関連性については、ほとんどわかっていない。本研究で我々は、ヒストンメチルトランスフェラーゼSUV39H2が、ヒストンH2AXのリジン134をメチル化することを見いだした。H2AXを変異させK134のメチル化が起きないようにすると、γ-H2AXのレベルが著しく低下した。また、Suv39h2ノックアウト細胞やSUV39H2ノックダウン条件下において二重鎖切断を誘導すると、γ-H2AX活性が低いことがわかった。そして、臨床標本の肺や膀胱の組織マイクロアレイ解析では、H2AX K134のメチル化とγ-H2AXのレベルに正の相関が見られた。さらに、ヒストンH2AXにK134の置換を導入すると、がん細胞の放射線感受性と化学療法感受性が亢進した。以上の結果をまとめると、H2AXのメチル化が、がんにおけるγ-H2AX量を制御していることを示唆している。
Kenbun Sone, Lianhua Piao, Makoto Nakakido, Koji Ueda, Thomas Jenuwein, Yusuke Nakamura & Ryuji Hamamoto
Corresponding Author
The presence of phosphorylated histone H2AX (γ-H2AX) is associated with the local activation of DNA-damage repair pathways. Although γ-H2AX deregulation in cancer has previously been reported, the molecular mechanism involved and its relationship with other histone modifications remain largely unknown. Here we find that the histone methyltransferase SUV39H2 methylates histone H2AX on lysine 134. When H2AX was mutated to abolish K134 methylation, the level of γ-H2AX became significantly reduced. We also found lower γ-H2AX activity following the introduction of double-strand breaks in Suv39h2 knockout cells or on SUV39H2 knockdown. Tissue microarray analyses of clinical lung and bladder tissues also revealed a positive correlation between H2AX K134 methylation and γ-H2AX levels. Furthermore, introduction of K134-substituted histone H2AX enhanced radio- and chemosensitivity of cancer cells. Overall, our results suggest that H2AX methylation plays a role in the regulation of γ-H2AX abundance in cancer.
