Research Abstract
脳転移性がん細胞は血液脳関門を崩壊できるマイクロRNA-181cを含む細胞外小胞を放出する
Brain metastatic cancer cells release microRNA-181c-containing extracellular vesicles capable of destructing blood–brain barrier
2015年4月1日 Nature Communications 6 : 6716 doi: 10.1038/ncomms7716
脳転移は乳がん患者における重要な死亡原因のひとつである。脳転移の際に見られる重要な事象は、がん細胞が血液脳関門（BBB）を通過して移入することである。しかし、がん細胞がこの天然の障壁を通過する分子機構については明らかになっていない。我々は、タンパク質やマイクロRNA（miRNA）の送達を通して細胞間コミュニケーションのメディエーターとなるがん由来細胞外小胞（extracellular vesicle; EV）が、BBBの崩壊を引き起こすことを明らかにした。重要なことに、miR-181cがその標的遺伝子であるPDPK1の発現を低下させてアクチンの局在異常を引き起こし、それによってBBBの崩壊を促進していた。miR-181cによるPDPK1の分解はリン酸化コフィリンの減少につながり、その結果として活性化コフィリンがアクチン動態の変化を誘導するようになる。さらに、マウスモデルを用いて脳転移性がん細胞に由来するEVを全身性投与すると、EVは脳に選択的に取り込まれ、乳がん細胞株の脳転移が促進されることを実証した。まとめると、今回の結果は、BBBの崩壊を引き起こすEVが関わる新規の脳転移機序を示している。
Naoomi Tominaga, Nobuyoshi Kosaka, Makiko Ono, Takeshi Katsuda, Yusuke Yoshioka, Kenji Tamura, Jan Lötvall, Hitoshi Nakagama & Takahiro Ochiya
Corresponding Author
Brain metastasis is an important cause of mortality in breast cancer patients. A key event during brain metastasis is the migration of cancer cells through blood–brain barrier (BBB). However, the molecular mechanism behind the passage through this natural barrier remains unclear. Here we show that cancer-derived extracellular vesicles (EVs), mediators of cell–cell communication via delivery of proteins and microRNAs (miRNAs), trigger the breakdown of BBB. Importantly, miR-181c promotes the destruction of BBB through the abnormal localization of actin via the downregulation of its target gene, PDPK1. PDPK1 degradation by miR-181c leads to the downregulation of phosphorylated cofilin and the resultant activated cofilin-induced modulation of actin dynamics. Furthermore, we demonstrate that systemic injection of brain metastatic cancer cell-derived EVs promoted brain metastasis of breast cancer cell lines and are preferentially incorporated into the brain in vivo. Taken together, these results indicate a novel mechanism of brain metastasis mediated by EVs that triggers the destruction of BBB.
