Research Abstract
ブルトン型チロシンキナーゼはNLRP3インフラマソーム活性化に不可欠であり虚血性脳損傷に関与する
Bruton’s tyrosine kinase is essential for NLRP3 inflammasome activation and contributes to ischaemic brain injury
2015年6月10日 Nature Communications 6 : 7360 doi: 10.1038/ncomms8360
インフラマソームの活性化は、脳梗塞後の虚血後炎症を含む様々な炎症性疾患に関与している。インフラマソームはカスパーゼ-1の活性化を媒介し、その後にIL-1βおよびIL-18といった炎症性サイトカインの産生とともにピロプトーシスと呼ばれる細胞死を誘導する。この研究で我々は、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）が、NLRP3インフラマソームに必須の構成因子であり、そこでBTKは物理的にASCおよびNLRP3と相互作用することを報告する。薬理学的もしくは遺伝学的な方法によるBTKの阻害は、NLRP3インフラマソームの活性化を著しく障害する。FDAで認可されたBTK阻害剤であるイブルチニブ（PCI-32765）は、マウスの脳虚血/再灌流モデルにおいて、梗塞体積の増加と神経学的な損傷を効率良く阻害する。イブルチニブは、虚血脳の梗塞領域において、浸潤しているマクロファージおよび好中球のカスパーゼ-1活性化を抑制することによってIL-1βの成熟を阻害する。我々の研究は、BTKがNLRP3インフラマソームにとって不可欠であり、また虚血性脳梗塞の有力な治療標的となりうることを示している。
Minako Ito, Takashi Shichita, Masahiro Okada, Ritsuko Komine, Yoshiko Noguchi, Akihiko Yoshimura & Rimpei Morita
Corresponding Authors吉村昭彦
森田 林平
慶應義塾大学大学院 医学研究科 微生物学･免疫学
Inflammasome activation has been implicated in various inflammatory diseases including post-ischaemic inflammation after stroke. Inflammasomes mediate activation of caspase-1, which subsequently induces secretion of pro-inflammatory cytokines such as IL-1β and IL-18, as well as a form of cell death called pyroptosis. In this study, we report that Bruton’s tyrosine kinase (BTK) is an essential component of the NLRP3 inflammasome, in which BTK physically interacts with ASC and NLRP3. Inhibition of BTK by pharmacological or genetic means severely impairs activation of the NLRP3 inflammasome. The FDA-approved BTK inhibitor ibrutinib (PCI-32765) efficiently suppresses infarct volume growth and neurological damage in a brain ischaemia/reperfusion model in mice. Ibrutinib inhibits maturation of IL-1β by suppressing caspase-1 activation in infiltrating macrophages and neutrophils in the infarcted area of ischaemic brain. Our study indicates that BTK is essential for NLRP3 inflammasome activation and could be a potent therapeutic target in ischaemic stroke.
