Research Abstract
線虫で軸索切断によって誘導されたHIF-セロトニンシグナル軸は軸索再生を促進する
Axotomy-induced HIF-serotonin signalling axis promotes axon regeneration in C. elegans
2016年1月21日 Nature Communications 7 : 10388 doi: 10.1038/ncomms10388
損傷を受けた神経軸索は再生可能であるが、その基盤となる分子機構はほとんど解明されていない。我々は線虫の一種であるCaenorhabditis elegansを用いて、軸索切断が低酸素誘導性転写因子であるHIF-1を介して、切断された非セロトニン作動性神経でのセロトニン（5-HT）の異所的発現を誘導することを見出した。また、5-HTが5-HT受容体であるSER-7を介したオートクリンシグナル伝達によって軸索再生を促進することを明らかにした。さらに、RhoGEFとRhoGAPのホモログをそれぞれコードするrhgf-1遺伝子およびrga-5遺伝子が軸索再生の調節因子であることも突き止めた。SER-7からのシグナル経路の1つは、G12αおよびRHGF-1を介してC. elegansのRhoAホモログであるRHO-1を活性化する。この経路では、RHO-1がジアシルグリセロールキナーゼを阻害し、その結果ジアシルグリセロールの量が増加する。SER-7はまた、サイクリックAMP（cAMP）シグナル伝達回路も活性化することにより軸索再生を促す。このように、HIF-1を介した5-HTシグナルの活性化は、RhoA経路およびcAMP経路の両方を活性化することにより軸索再生を促進する。
Tanimul Alam, Hiroki Maruyama, Chun Li, Strahil Iv. Pastuhov, Paola Nix, Michael Bastiani, Naoki Hisamoto & Kunihiro Matsumoto
Corresponding Authors
The molecular mechanisms underlying the ability of axons to regenerate after injury remain poorly understood. Here we show that in Caenorhabditis elegans, axotomy induces ectopic expression of serotonin (5-HT) in axotomized non-serotonergic neurons via HIF-1, a hypoxia-inducible transcription factor, and that 5-HT subsequently promotes axon regeneration by autocrine signalling through the SER-7 5-HT receptor. Furthermore, we identify the rhgf-1 and rga-5 genes, encoding homologues of RhoGEF and RhoGAP, respectively, as regulators of axon regeneration. We demonstrate that one pathway initiated by SER-7 acts upstream of the C. elegans RhoA homolog RHO-1 in neuron regeneration, which functions via G12α and RHGF-1. In this pathway, RHO-1 inhibits diacylglycerol kinase, resulting in an increase in diacylglycerol. SER-7 also promotes axon regeneration by activating the cyclic AMP (cAMP) signalling pathway. Thus, HIF-1-mediated activation of 5-HT signalling promotes axon regeneration by activating both the RhoA and cAMP pathways.
