Research Abstract
IL-1R1/Myd88シグナル伝達の阻害は間葉系幹細胞による組織再生を促進する
Inhibition of IL-1R1/MyD88 signalling promotes mesenchymal stem cell-driven tissue regeneration
2016年3月22日 Nature Communications 7 : 11051 doi: 10.1038/ncomms11051
組織の損傷およびその後の治癒反応は、Toll様受容体（TLR）やインターロイキン1受容体タイプ1（IL-1R1）のリガンドを含む内在性危険信号の放出につながり、これらは免疫微小環境を変化させる。TLRやIL-1R1は多様な組織の修復過程に影響を及ぼすことが明らかにされているので、我々はこれらが関わるシグナル伝達の制御を組み入れた再生手法を設計する目的で、骨再生におけるこれらの役割を調べた。本論文では、IL-1R1/Myd88シグナル伝達がマウスで骨再生を負に調節することを明らかにした。さらに骨損傷部位から放出されるIL-1βは、間葉系幹細胞（MSC）の再生能を阻害することも分かった。その機構は、IL-1R1/Myd88シグナル伝達がAkt/GSK-3β/β-カテニン経路の阻害によりMSCの増殖や移動、分化を障害するというものである。最後に、この結果を実証するためIL-1R1/Myd88シグナル伝達の阻害剤をMSCにデリバリーする方法を生物工学の手法によって開発した。この方法を使うと、マウスではMSCによる骨再生がかなり改善され、この手法は再生医学に適用した際に有用となる可能性が実証された。
Corresponding Authors
Tissue injury and the healing response lead to the release of endogenous danger signals including Toll-like receptor (TLR) and interleukin-1 receptor, type 1 (IL-1R1) ligands, which modulate the immune microenvironment. Because TLRs and IL-1R1 have been shown to influence the repair process of various tissues, we explored their role during bone regeneration, seeking to design regenerative strategies integrating a control of their signalling. Here we show that IL-1R1/MyD88 signalling negatively regulates bone regeneration, in the mouse. Furthermore, IL-1β which is released at the bone injury site, inhibits the regenerative capacities of mesenchymal stem cells (MSCs). Mechanistically, IL-1R1/MyD88 signalling impairs MSC proliferation, migration and differentiation by inhibiting the Akt/GSK-3β/β-catenin pathway. Lastly, as a proof of concept, we engineer a MSC delivery system integrating inhibitors of IL-1R1/MyD88 signalling. Using this strategy, we considerably improve MSC-based bone regeneration in the mouse, demonstrating that this approach may be useful in regenerative medicine applications.
