M2マクロファージへの活性化には、サイトカインシグナルとアミノ酸シグナルを統合するLamtor1が必要である
Polarization of M2 macrophages requires Lamtor1 that integrates cytokine and amino-acid signals
2016年10月12日 Nature Communications 7 : 13130 doi: 10.1038/ncomms13130
マクロファージは宿主防御と組織恒常性維持において重要な働きをしている。マクロファージの活性化に対し、周囲環境からの刺激および細胞内で生成された代謝産物の両方が影響する。活性化マクロファージは、M1およびM2マクロファージに分類される。細胞内の栄養素、とくにアミノ酸の多寡がどのようにマクロファージの活性化に影響するかは知られていない。今回我々は、V型ATPアーゼ（v-ATPase）とアミノ酸感知のための複合体を形成し、また細胞内栄養センサーである蛋白複合体mTORC1がアミノ酸存在時にリソソームにおいて活性化される際の足場であるタンパク質Lamtor1が、M2マクロファージへの活性化に必要であることを示した。Lamtor1欠損、アミノ酸飢餓、もしくはv-ATPaseおよびmTORの阻害は、M2マクロファージへの活性化を阻害し、M1マクロファージへの活性化を亢進させた。さらに我々は、肝臓X受容体（LXR）をLamtor1とmTORC1の下流シグナルとして同定した。LXRの内因性リガンド25-ヒドロキシコレステロールの産生は、Lamtor1とmTORC1に依存した。我々の発見により、Lamtor1がM2マクロファージの活性化に必須の役割をもち、免疫と代謝を結びつけることが示された。
Corresponding Authors
Macrophages play crucial roles in host defence and tissue homoeostasis, processes in which both environmental stimuli and intracellularly generated metabolites influence activation of macrophages. Activated macrophages are classified into M1 and M2 macrophages. It remains unclear how intracellular nutrition sufficiency, especially for amino acid, influences on macrophage activation. Here we show that a lysosomal adaptor protein Lamtor1, which forms an amino-acid sensing complex with lysosomal vacuolar-type H+-ATPase (v-ATPase), and is the scaffold for amino acid-activated mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1), is critically required for M2 polarization. Lamtor1 deficiency, amino-acid starvation, or inhibition of v-ATPase and mTOR result in defective M2 polarization and enhanced M1 polarization. Furthermore, we identified liver X receptor (LXR) as the downstream target of Lamtor1 and mTORC1. Production of 25-hydroxycholesterol is dependent on Lamtor1 and mTORC1. Our findings demonstrate that Lamtor1 plays an essential role in M2 polarization, coupling immunity and metabolism.
